简介
2-氯甲基-4-甲基喹唑啉是一种化合物，化学式为C8H8ClN3,分子量192.645，一种白色至浅黄色结晶固体。利拉利汀(linagliptin)是德国勃林格殷格翰制药开发的新型降糖药,于2011 年获美国FDA 批准上市，其降血糖作用非常显著，且具有不影响体重和不增加低血糖风险的优势，2-氯甲基-4-甲基喹唑啉是利拉利汀合成的重要中间体。
合成路线
2-氯甲基-4-甲基喹唑啉合成路线主要有3条，路线1原料价格昂贵,需用到剧毒品三氯氧磷，副反应多，不易纯化。路线2以邻氨基苯乙酮(3)和氯乙腈(4)为原料,在氯化氢气体催化下环合得到产物，只需通入适量的氯化氢气体，0~25℃反应，且后处理简单，便于工业化生产。路线3以氯乙酰氯(5)和盐酸羟胺为原料，先取代得酰基羟胺(6)，后关环得2-氯甲基-4-甲基喹唑啉氮氧化物(7),经三氯化磷氯化得产物。该合成路线长，收率低，使用剧毒品，不利于生产安全。所以主要采用路线2,优化合成工艺，提高产率和纯度，并经LC-MS和HNMR结构确证。
250mL三口瓶中加入3(27.0g020mol)、 4(16.6 g，0.22 mol)和1,4-二氧六环(10mL)，搅拌,冰浴至10℃，滴加氯化氢溶液(150mL)，控制温度在15℃以下，滴毕控温10~15℃反应。HPLC监控，反应完毕后，倒入预先冷却至0℃的氢氧化钠水溶液(50%，450mL)中，控制温度不高于10℃,在5℃搅拌30min后抽滤,滤饼水洗,用乙腈/石油醚重结晶得产物29.8g，黄色固体，收率77.3%，含量98.3%。
此方法采用一步合成法，通过对反应温度、反应时间、物料配比工艺条件的研究,得到合成1的优化工艺为:反应温度为10℃，时间为20h，物料配比为n3):n(4n(HCl)=1.0:1.1:3.0;在此工艺条件下可得到产品，含量为98.30%，收率达77.3%，产品结构经LCMS、HNMR等方法确证。此合成路线原料廉价易得，操作简便，收率高，具有工业化应用前景。
参考文献
1.李垣新.利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成工艺研究[J].山东化工,2015,44(09):11-12.DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2015.09.006.