简介
瑞他莫林是由葛兰素史克公司开发的首个局部人用截短侧耳素类抗生素，于2007年 4月被美国FDA批准上市，主要用于金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌感染引起的脓疱性皮炎，且适用人群广泛[1] 。
合成
图1 瑞他莫林的合成路线
在500毫升圆底烧瓶中，加入托品硫醇（15克）、甲基异丁基酮（8体积）和三乙胺（2.4当量）。混合物在40°C下搅拌。持续15分钟。加入甲磺酸普洛霉素（1当量）。将混合物作为浆料在40°C下搅拌。持续12小时。加入水（7体积），并使用4N HCl将pH调节至8.5。相被分离。向有机相中加入水（7体积），将pH调节至8.2，然后再次分离各相。用水（7体积）提取有机相，并将pH调节至1.5。分离后，用4N NaOH将水相的pH调节至12.5。将该混合物在室温下搅拌20小时。将产物真空过滤并用水洗涤。收集的晶体在55°C下干燥。真空烘箱以通过HPLC测定的纯度为99.8%的80%瑞他帕林。
图2 瑞他莫林的合成路线
将托品（5g，35.4mmol）超干丙酮（75ml）和Et3N（7.5ml）装入装有机械搅拌器的100ml反应器中。将所得反应冷却至0°C。通过注射泵（1小时）添加甲烷磺酰氯（3.3毫升），同时在添加过程中保持温度为0°C。将反应加热至25°C，再搅拌2小时。过滤浆液并用丙酮洗涤。将滤液溶解在250毫升圆底烧瓶中。向混合物中加入甲苯（40ml），蒸发溶液直至几乎干燥。在N2下加入甲苯（25毫升）、乙二胺（28毫升）和PLM SAc（15克）。将混合物在35°C下搅拌24小时。将反应混合物中的两相分离。向甲苯相中加入甲苯（75毫升）和水（100毫升）。分离各相，并向有机相中加入水（70ml）。将反应的pH调节至8（HCl 2N）。分离各相并向有机相中加入水（70ml）。将反应的pH调节至8（HCl 2N）。分离各相并向有机相中加入水（120ml）。将pH调节至1.5（HCl 2N），分离各相。蒸发水相并向混合物中加入淡水（300ml）。用2N氢氧化钠将pH调节至10。将所得混合物在室温下搅拌6小时。在真空条件下过滤产品并用水洗涤。将固体在55°C真空烘箱中干燥，得到瑞他莫林[2]。
参考文献
[1]吴毅武,朱称水,江婵等. 瑞他莫林的合成研究 [J]. 合成材料老化与应用, 2017, 46 (04): 79-82. DOI:10.16584/j.cnki.issn1671-5381.2017.04.018。
[2]黄火明,郝群,李鸿雁等. 瑞他莫林的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2014, 45 (12): 1101-1103. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2014.12.018。