光学活性的1-(1-萘基)乙胺是外消旋酸的拆分剂,同时是重要的医药中间体。R-(+)-1-(1-萘基)乙胺在拆分消旋邻苯二甲酸单薄荷酯以制备L-薄荷醇方面效果显著。相应的(S)-1-(1-萘基)乙胺是拆分氨基酸乙酰化衍生物的高效拆分剂。同时R-(+)-1-(1-萘基)乙胺是合成治疗甲状腺功能亢进的第二代拟钙剂西那卡塞(cinacalcet)的重要中间体。
合成方法
N-(1-萘乙基)甲酰胺(III)的合成
于500ml三颈瓶中加入1-萘乙酮(50g,0.29mol),甲酸铵(148g,2.35mol),缓慢加热回流,保持内温145~165℃回流分水反应8h,TLC监测反应完全后,冷却至室温,加入300ml二氯甲烷溶解,倒入300ml水中,二氯甲烷萃取,合并有机层,水洗,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩滤液,得类白色固体,石油醚:乙酸乙酯=1:1溶解成白色悬浊液,抽滤,石油醚:乙酸乙酯=1:1洗涤,得白色粉末状固体,干燥得产品III44.95g,收率76.7%。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(1H,s,ArH),8.10(1H,d,J=8.1Hz,ArH),7.87(1H,d,J=7.8Hz,ArH),7.81(1H,d,J=7.9Hz,ArH),7.45-7.60(3H,m,ArH),6.02(1H,q,J=6.9Hz,CH),5.79(1H,s,CHO),2.05(1H,d,J=5.9Hz,NH),1.72(3H,d,J=6.7Hz,CH3)
1-(1-萘基)乙胺盐酸盐(IV)的合成
于500ml茄形瓶中加入III(44.9g,0.225mol),浓盐酸250ml,搅拌溶解,加热回流,溶液由浑浊逐渐变澄清,回流反应2h,冷却至室温,析出大量白色固体,抽滤,乙酸乙酯洗涤得亮白色固体,真空干燥得粗品(IV的盐酸盐)36.12g。将该粗品用NaOH溶液调节pH~11,乙酸乙酯萃取,合并有机层,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩滤液得浅黄色透明油状物IV32.74g,收率85.1%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(1H,d,J=8.3Hz,ArH),7.95-7.85(1H,m,ArH),7.78(1H,d,J=8.2Hz,ArH),7.69(1H,d,J=7.1Hz,ArH),7.60-7.45(3H,m,ArH),4.99(1H,q,J=6.5Hz,CH),1.77(2H,s,NH2),1.59(3H,d,J=6.6Hz,CH3).
(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺(I)的合成
于500ml茄形瓶中加入IV(10g,58.40mmol),加入25ml甲醇搅拌溶解,缓慢加入D-酒石酸(8.76g,58.40mmol),加毕有白色晶体析出,加入甲醇:水=1:1的混合溶剂250ml,加热搅拌溶解。溶液变澄清后冷却至室温(25℃)析晶,搅拌2h,抽滤,乙酸乙酯洗涤得白色固体,干燥得V8.5g,用混合溶剂(甲醇:水=1:1)重结晶一次得V5.7g,加入10%氢氧化钠溶液调节pH10,乙酸乙酯萃取三次,饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂得到浅黄色油状物I2.9g,拆分后e.e=99.9%,拆分收率58%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(1H,d,J=8.3Hz,ArH),7.95-7.85(1H,m,ArH),7.78(1H,d,J=8.2Hz,ArH),7.69(1H,d,J=7.1Hz,ArH),7.60-7.45(3H,m,ArH),4.99(1H,q,J=6.5Hz,CH),1.77(2H,s,NH2),1.59(3H,d,J=6.6Hz,CH3).
参考文献
CN103420845B