他达拉非中间体的合成

2024/6/4 9:11:22 作者:电离式

介绍

他达拉非中间体是合成他达拉非的关键中间体,他达拉非(Tadalafi)是一种磷酸二酯酶5抑制剂,由葛兰素史克公司(GSK)最初研发,并随后转让给ICOS公司,后由ICOS和礼来(Eli Lillv)联合开发。2003年经FDA批准,作为治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市。后来发现该药物的另外一种临床应用是治疗肺动脉高压。与同类药物相比,其具有选择性高,半衰期长,患者有更大的自主性等优点。

他达拉非中间体.jpg

图一 他达拉非中间体

合成

他达拉非中间体的合成分为四步,前两步为单体合成和催化剂制备,具体步骤如下:

(1)在干燥、氮气反复置换3次的反应烧瓶中依次加入D‑色氨酸甲酯(2.18g,10mmol)、三乙胺(2.02g,20mmol)和二氯甲烷(50m L),搅拌混合均匀后冷却至0℃,并加入胡椒酸酰氯(2.03g,11mmol),搅拌反应6h后加入冷水,二氯甲烷萃取后合并有机相,再依次用稀盐酸和水洗涤,干燥,浓缩,得到酰胺;

(2)在干燥、氮气反复置换3次的反应烧瓶中加入上述酰胺、磷酰氯(4.60g,30mmol)以及甲苯和乙腈(3:1)组成的混合溶剂(50mL),加热回流搅拌反应2h后冷却至室温,浓缩,将所得浓缩物用氢氧化钠溶液(20wt%)调节p H值为10,二氯甲烷萃取后合并有机相,干燥,浓缩,使用柱层析分离纯化,洗脱剂选用甲醇和二氯甲烷=1:8,得到结构式I所示10化合物(收率94%,纯度99.2%);

(3)在干燥、氮气反复置换3次的反应烧瓶中依次加入结构式I所示化合物(3.48g,10mmol)、二氯化钯(0.09g,0.5mmol)、双膦配体L1(0.83g,1mmol)、氯化亚铜(0.20g,2mmol)、三乙基硅烷(3.49g,30mmol)和二氯甲烷(100m L),搅拌反应24h后,冷却至室温,采用硅藻土过滤,浓缩后得到粗品,使用柱层析分离纯化,洗脱剂选用甲醇和二氯甲烷=1:10,得到结构式II所示他达拉非中间体(收率95%,ee值99.5%,纯度99.6%);

(4)在干燥、氮气反复置换3次的反应烧瓶中依次加入结构式II所示他达拉非中间体(3.50g,10mmol)、三乙胺(2.02g,20mmol)和二氯甲烷(100m L),室温下搅拌10min,滴加溶有氯乙酰氯(1.13g,10mmol)的二氯甲烷溶液(20m L),室温下搅拌反应1h后加入水,析出固体,降温至‑5℃后搅拌0.5h,离心,二氯甲烷洗涤,干燥,得中间体(收率96%,纯度99.1%)[1]。

参考文献

[1]解启慧,黄志生,李嘉维. 一种他达拉非中间体及他达拉非的合成方法[P]. 安徽省:CN202311768327.9,2024-04-09.

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