背景[1-6]
Vincristine(Microtubule Assosiated抑制剂)通过与微管蛋白结合而抑制微管聚合,IC50为32μM。Vincristine抑制微管蛋白二聚体聚合亚单位,抑制它们的聚合作用,Ki为85nM。在低浓度时,Vincristine抑制纺锤体,使染色体分离失败,进而导致中期停滞,并抑制有丝分裂。在较高浓度时,Vincristine可能干扰且诱导全部微管解聚。
Vincristine诱导肿瘤细胞凋亡,且抑制SH-SY5Y细胞增殖,IC50为0.1μM。Vincristine诱导有丝分裂停滞,促进caspase-3和-9及cyclin B的表达,但降低cyclin D的表达。Vincristine通过干扰微管功能而诱导神经毒性形成,这会导致轴突运输堵塞,从而导致轴突变性。Vincristine按3mg/kg剂量单独腹腔注射给药携带双侧皮下移植瘤RH12或RH18的小鼠,平均生长延迟120天和52天以上,且再植指数分别为0.06%和5%。Vincristine处理小鼠,通过宿主细胞介导的血管效应及直接的微管蛋白介导的的细胞毒性作用而对皮下结肠38肿瘤起作用。
Vincristine(5mg/kg)降低肿瘤血流量,降低近75%。Vincristine是一种用于治疗多种癌症的化疗药物。这包括急性淋巴细胞白血病,急性髓性白血病,霍奇金病,神经母细胞瘤和小细胞肺癌等。Vincristine治疗的一些副作用。通常它会引起感觉,脱发,便秘,行走困难和头痛的变化。严重的副作用可能包括神经性疼痛,肺损伤或低白细胞,这会增加感染的风险。如果在怀孕期间给予婴儿可能会对婴儿造成伤害。它的工作原理是阻止细胞正确分裂。Vincristine部分通过与微管蛋白结合起作用,阻止微管蛋白二聚体聚合形成微管,导致细胞在中期期间无法分离其染色体。然后细胞经历细胞凋亡。
Vincristine分子抑制白细胞的生成和成熟。然而,Vincristine的缺点是它不仅影响癌细胞的分裂。它影响所有快速分裂的细胞类型,使其成为非常特定的药物给药所必需的。Vincristine通过静脉输注递送用于各种类型的化疗方案。其主要用途是在非何杰金氏淋巴瘤为化疗方案的一部分CHOP,何杰金氏淋巴瘤为MOPP,COPP,BEACOPP,或不太流行的一部分斯坦福V在化疗方案急性淋巴细胞白血病(ALL),和在治疗对于肾母细胞瘤。
它还用于诱导ALL缓解地塞米松和L-天冬酰胺酶,并与泼尼松联合使用治疗儿童白血病。Vincristine偶尔用作免疫抑制剂,例如,用于治疗血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)。
应用[7][8]
Vincristine(Microtubule Assosiated抑制剂)可用于癌症细胞的凋亡机制研究:
在长春新碱对人胃癌BGC细胞增殖与凋亡的影响及其机制实验中通过体内外水平研究长春新碱对人胃癌BGC细胞增殖与凋亡的影响及其机制。方法采用MTS法检测人胃癌BGC细胞的增殖情况;采用Hoechst荧光染色法、流式细胞技术检测细胞凋亡和细胞周期的情况;通过Western blotting法检测BGC细胞内增殖、周期和凋亡相关蛋白表达情况;荷瘤裸鼠实验检测长春新碱抑制胃癌生长情况。
结果长春新碱明显抑制BGC细胞的生长,其抑制率与药物浓度呈剂量和时间相关性,将细胞周期阻滞于G1期,并促进其凋亡,下调了细胞增殖和周期相关蛋白p-FAK、FAK、E2F1、Cylin E2、Cyclin D2、CDK2、CDK6的表达,并激活了凋亡相关蛋白Caspase-3。荷瘤裸鼠实验显示长春新碱能明显抑制胃癌生长。结论长春新碱通过下调细胞增殖与周期相关蛋白的表达,使细胞周期在G1期阻滞,同时激活Caspase-3诱导细胞的凋亡。
参考文献
[1]Proapoptotic and Antiproliferative Effects of Thymus caramanicus on Human Breast Cancer Cell Line(MCF-7)and Its Interaction with Anticancer Drug Vincristine[J].Saeed Esmaeili-Mahani,Farzaneh Falahi,Mohammad Mehdi Yaghoobi,Mohd Roslan Sulaiman.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.2014
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[3]Sublethal Antibiotic Treatment Leads to Multidrug Resistance via Radical-Induced Mutagenesis[J].Michael A.Kohanski,Mark A.DePristo,James J.Collins.Molecular Cell.2010(3)
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[5]The intrinsic apoptotic signaling pathway in gastric adenocarcinomasof Brazilian patients:Immunoexpression of the Bcl-2 family(Bcl-2,Bcl-x,Bak,Bax,Bad)determined by tissue microarray analysis[J].Luis Barrezueta,Celina Oshima,Flávio Lima,Henrique De Oliveira Costa,Thiago Gomes,Ricardo Neto,Marcello De Franco.Molecular Medicine Reports.2010(2)
[6]Differential IL-6 and VEGF secretion in adult and neonatal mesenchymal stem cells:Role of NFkB[J].Nathan M.Novotny,Troy A.Markel,Paul R.Crisostomo,Daniel R.Meldrum.Cytokine.2008(2)
[7]Comparison of clinical efficacy of three different neoadjuvant approaches(chemotherapy combined vaginal intracavitary irradiation,neoadjuvant chemotherapy alone or radiotherapy)combined with surgery for patients with stageⅠb2andⅡa2 cervical cancer.Fu JH,Gao Z,Ren CC,et al.Asian Pacific Journal of Cancer Prevention.2013
[8]陈通克,汤陌生,姜程曦,曾碧新.长春新碱对人胃癌BGC细胞增殖与凋亡的影响及其机制[J].中草药,2015,46(05):703-709.