背景
2-甲基四氢呋喃-3-酮(FEMA号3373)天然存在于焙烤咖啡、酸奶、米糕、燕麦粉、扇贝等各类食品中，也是Maillard反应体系常见的挥发性成分之一，具有面包香味、奶油头香以及淡的奶油杏仁韵味，广泛用于烘烤食品、麦片、口香糖、奶制品等食用香精配方中。关于其消旋体混合物的制备方法有很多文献报道，工业生产是以乳酸甲酯和丙烯酸甲酯为原料，通过共轭加成和分子内的酯缩合反应得到中间体2-甲基-4-甲氧酰基四氢呋喃-3-酮，经过水解脱羧后得到目标产物。
2-甲基四氢呋喃-3-酮为手性香料化合物，分子中含有一个手性中心，存在两个立体异构体。大量研究表明手性香料的香气特征与其立体结构密切相关，手性香料不同立体异构体的香气特征备受关注。探索手性香料不同立体异构体的制备方法成为近年来香料领域的研究热点之一。而关于2-甲基四氢呋喃-3-酮的立体异构体的制备只有一篇文献报道，其以(R)-乳酸甲酯为起始原料，采用与消旋体工业制备相同的路线，得到R构型的产物。该方法的主要缺陷在于起始原料R构型的乳酸甲酯价格昂贵，而且共轭加成和分子内酯缩合反应步骤涉及到多种溶剂的使用，中间体及产物分离困难，总产率只有20％左右。
发明内容
本发明的目的是提供一种通过催化不对称合成制备光学活性的2-甲基四氢呋喃-3-酮的方法。其特征是以(E)-3-戊烯-1-醇为起始原料，首先将其转化为相应的甲磺酸酯，然后通过Sharpless不对称双羟基化反应(SharplessAD)，得到光学活性的cis-2-甲基-3-羟基四氢呋喃，最后经过Swern氧化得到相应构型的2-甲基四氢呋喃-3-酮。本发明的制备方法具有原料易得、操作简便和产率高的优点。反应式如下：
本发明涉及结构式如下所示的2-甲基四氢呋喃-3-酮立体异构体的制备方法：
其主要过程是：(E)-3-戊烯-1-醇与甲磺酰氯反应，得到(E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯，产率93％；(E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯在叔丁醇/水的混合溶剂体系中用Sharpless不对称双羟基化试剂AD-mix-α或AD-mix-β氧化，得到光学活性的cis-2-甲基-3-羟基四氢呋喃，产率均在86％左右，氧化剂AD-mix-β得到(2R，3R)-cis-2-甲基-3-羟基四氢呋喃，对映体过量(ee)值84％；氧化剂AD-mix-α得到(2S，3S)-cis-2-甲基-3-羟基四氢呋喃，ee值65％；光学活性cis-2-甲基-3-羟基四氢呋喃经过Swern氧化，得到(R)-或(S)-2-甲基四氢呋喃-3-酮，产率90％左右，ee值分别为84％和65％。
本发明方法中制备的光学活性的2-甲基四氢呋喃-3-酮以及重要中间体的结构都通过核磁共振进行了确认。分析结果附在实施例后。
具体实施方式
(1)(E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯的制备
向装有温度计、搅拌器，恒压滴液漏斗的四口烧瓶内，加入3-戊烯-1-醇(0.05mol，4.3g)、二氯甲烷(40mL)和三乙胺(0.1mol，14.0mL)，开动搅拌，0℃下滴加甲磺酰氯(5.8mL，0.075mol)，控制滴加速度，使体系温度维持在0℃～5℃内，约1h滴加完毕，升温至25℃，反应12h。反应结束后冷却，加20mL水。用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用5％的稀盐酸溶液洗涤(30mL)，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL)，最后用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥。过滤，旋蒸除去二氯甲烷，将剩余产品减压蒸馏，收集100-105℃/0.33kPa的馏分，得(E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯7.4g，产率约为90％。1HNMR(CDCl3)δ1.62(3H，d，J＝6.3Hz，Me(C(5)))，2.38(2H，q，J＝6.9Hz，H-C(2))，2.95(3H，s，Me(mesyl))，4.18(2H，t，J＝6.9Hz，H-C(1))，5.36(1H，m，H-C(4))，5.55(1H，m，H-C(3))。13CNMR(CDCl3)δ17.5(Me(C(5))，31.9(C(2))，36.8(Me(mesyl))，69.5(C(1))，124.6(C(4))，128.7(C(3))。
(2)(2R，3R)-cis-2-甲基-3-羟基四氢呋喃的制备
将AD-mix-β(22.4g)和甲烷磺酰胺(16mmol，1.52g)，加入到叔丁醇和水的混合液(80mL/80mL)中，室温搅拌至两相透明，冷却至0℃，然后加入(E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯(16mmol，2.63g)，在0℃继续搅拌16h。加入亚硫酸钠(16.00g)，反应混合物升至室温搅拌1h后，加入二氯甲烷(120mL)，分出二氯甲烷层；再用二氯甲烷(100mL)萃取水相，有机相合并后，用无水MgSO4干燥。过滤除去干燥剂后，旋转蒸发除去溶剂。所得的粗产物通过柱层析分离(硅胶，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4∶1洗脱)，得到(2R，3R)-cis-2-甲基-3-羟基四氢呋喃，1.44g，产率88％，ee值84％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝6.3Hz，Me)，1.93(1H，m，H-4a)，2.22(1H，m，H-4b)，3.73(2H，m，H-3，H-5a)，4.03(1H，dd，J＝15.9，8.1Hz，H-5b)，4.17(1H，m，H-2)。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ13.7(Me)，35.4(C-4)，65.5(C-5)，72.8(C-3)，78.6(C-2)。
(3)(2S，3S)-cis-2-甲基-3-羟基四氢呋喃的制备
将AD-mix-α(22.4g)和甲烷磺酰胺(16mmol，1.52g)，加入到叔丁醇和水的混合液(80mL/80mL)中，室温搅拌至两相透明，冷却至0℃，然后加入(E)-3-戊烯-1-基甲磺酸酯(16mmol，2.63g)，在0℃继续搅拌16h。加入亚硫酸钠(16.00g)，反应混合物升至室温搅拌1h后，加入二氯甲烷(120mL)，分出二氯甲烷层；再用二氯甲烷(100mL)萃取水相，有机相合并后，用无水MgSO4干燥。过滤除去干燥剂后，旋转蒸发除去溶剂。所得的粗产物通过柱层析分离(硅胶，V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝4∶1洗脱)，得到(2S，3S)-cis-2-甲基-3-羟基四氢呋喃，1.39g，产率85％，ee值65％。其1HNMR和13CNMR的谱图与对映体完全一致。
(4)(R)-2-甲基四氢呋喃-3-酮的制备
将草酰氯(1.4mL，16.2mmol)、二氯甲烷(20mL)加入至50mL单口烧瓶中，氮气保护，冷却至-78℃，滴加二甲亚砜(2.3mL，32.4mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，混合物搅拌10min。加入(2R，3R)-2-甲基-3-羟基四氢呋喃(1.1g，10.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。反应混合物在-78℃搅拌20min，加入三乙胺(7.5mL，54mmol)，搅拌10min后，将反应混合物升至室温。反应混合物依次用饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，旋蒸除去二氯甲烷，将剩余产品柱层析分离提纯，得到(R)-2-甲基四氢呋喃-3-酮0.97g，产率为90％，ee值84％。1HNMR(CDCl3)δ1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(3H，d，J＝6.6Hz，Me)，2.47(2H，m，H-4)，3.75(1H，q，J＝6.6Hz，H-2)，4.02(1H，ddd，J＝9.6，8.4，7.8Hz，H-5)，4.28(1H，dddd，J＝9.6，7.5，5.4，0.6Hz，H-5′)。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ15.3(Me)，36.3(C-4)，63.9((C-5)，75.8(C-2)，215.8(C-3)。
(5)(S)-2-甲基四氢呋喃-3-酮的制备
将草酰氯(1.4mL，16.2mmol)、二氯甲烷(20mL)加入至50mL单口烧瓶中，氮气保护，冷却至-78℃，滴加二甲亚砜(2.3mL，32.4mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，混合物搅拌10min。加入(2S，3S)-2-甲基-3-羟基四氢呋喃(0.97g，9.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。反应混合物在-78℃搅拌20min，加入三乙胺(7.5mL，54mmol)，搅拌10min后，将反应混合物升至室温。反应混合物依次用饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，旋蒸除去二氯甲烷，将剩余产品柱层析分离提纯，得到(S)-2-甲基四氢呋喃-3-酮0.86g，产率为91％，ee值65％。其1HNMR和13CNMR的谱图与R构型完全一致。
来源：CN105061366A