背景及概述
非奈利酮是一种新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂,不仅在治疗心力衰竭和慢性肾脏疾病等方面具有更好的安全性和有效性,在心房颤动和心肌梗死等疾病的治疗中也发挥着重要作用。2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶为非奈利酮关键中间体。本文简述其制备工艺。
制备
以便宜易得的化工原料2-氯-5-甲基为起始物料，经氮氧化、硝化、还原三步反应制备目标化合物2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶。
图1 2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶的合成反应式
实验操作：
步骤一、
2L烧瓶中，一次加入2-氯-5-甲基145g，纯净水 1200mL，钨酸钠12.8g。滴加浓硫酸18.4g，加完后搅拌30min。然后升温至65-75℃，滴加320g30%的双氧水，温度控制在65-75℃，滴加时间控制在5-6h。滴加结束后，恒温反应40h，TLC监控，待反应无进度时温度升至95-100℃，继续反应 10h。待反应结束后，冷却至室温，pH调至8-9，再用500mL甲苯萃取掉未反应的原料，接着用二氯甲烷萃取产品4-5 次。干燥旋干并晾干得深黄色固体产物145g，产率为89.4%。
步骤二、
投入50g步骤一产物于烧瓶中，低温下滴加浓硫酸44mL，然后升温至70℃，滴加58mL浓硫酸和 48mL烟硝酸形成的混酸，滴加结束后恒温反应3h 左右，反应用TLC监控。反应结束后，直接倒入冰水中搅拌，过滤，冰水三次洗涤，烘干得淡黄色固体 39g，产率为60%，mp=157-160℃。
步骤三、
在烧瓶中依次80%的乙醇107mL和30g步骤二产物，升温至60℃，加入盐酸，然后分批加入Fe粉，温度控制在60-65℃，加料结束后，回流反应30min 左右，反应用TLC跟踪，条件:乙酸乙酯:二氯甲烷=1:5。反应结束后，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调pH=8，然后过滤，旋干。用4倍体积二氯甲烷升温回流溶解至澄清后，降至室温，加入石油醚得白色产物2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶17g，产率为77.63%。
参考文献
[1]CN103193704B - 2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物