特立氟胺是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，为来氟米特的活性代谢产物，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶来阻断嘧啶的从头合成，商品名为Aubagio，可用于治疗复发型多发性硬化症。
功效作用
特立氟胺作为一种口服药，其7mg剂量已被美国批准用于治疗复发缓解型多发性硬化症；同样在欧洲、澳大利亚、阿根廷、智利及韩国也已获得批准。特立氟胺14mg剂量在两项III期临床研究中均显示出对残疾的恢复有积极作用。作为一种新型口服药物，特立氟胺良好的安全性及耐受性，很可能会受到对传统注射药物疗效不满意的患者的青睐。我国国内的一些科研机构和医药公司也开始对特立氟胺展开研究，主要用于皮肤病的治疗，但在国内还没有获批上市。但是，鉴于其良好的医药特性，特立氟胺在未来将会有良好的发展前景。
制备方法
本发明提供了一种特立氟胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取具有式I所示结构的化合物与叠氮化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应生成具有式II所示结构的化合物；
步骤2：取步骤1所得具有式II所示结构的化合物与有机溶剂混合，加热，得具有式III所示结构的化合物；
步骤3：在惰性气体保护、碱性条件下，取步骤2所得具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在有机溶剂中发生亲电加成、异构化反应，即得；
本发明提供的特立氟胺的制备方法以4-三氟甲基苯甲酸，即具有式I所示结构的化合物为原料制备获得了叠氮化合物，即具有式II所示结构的化合物，之后进行加热发生Curtius重排（克尔蒂斯重排）得到4-（三氟甲基）苯基异氰酸酯，即具有式III所示结构的化合物。因为克尔蒂斯重排反应的副产物为气体氮气，所以所得产物无需进一步纯化即可用于与具有式IV所示结构的化合物发生亲电加成、异构化反应制备特立氟胺。本发明提供的制备方法利用了异氰酸酯的活泼性质与具有式IV所示结构的化合物发生反应合成了特立氟胺，该制备方法采用操作简单且无污染的Curtius重排反应制备获得了异氰酸酯，使得本发明提供的特立氟胺的制备方法操作简单，且提高了特立氟胺的收率，更有利于特立氟胺的工业化生产。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物和/或有机叠氮化合物。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中所用的叠氮化合物为无机叠氮化合物。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中所用的无机叠氮化合物为NaN3。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物时，具有式I所示结构的化合物与无机叠氮化合物的物质的量比为1:1～1.5；
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物时，亲核取代反应的温度为15℃～30℃。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物时，亲核取代反应的时间为4h～6h。
参考文献
CN103848756B