阿苯达唑

阿苯达唑由史克比切姆公司（葛兰素史克的前身）研制开发，是一种广谱噻苯达唑类驱肠虫药，人用和兽用均可，能抑制虫体的生长和繁殖，通过抑制虫体肠道或吸收细胞中的蛋白质，从而导致虫体无法摄取赖以生存的糖份，使虫体内源性糖原耗竭，并抑制延胡索酸还原酶系统，阻止三磷酸腺苷的产生，致使虫体无法生存和繁殖，最终虫体因能源耗竭而逐渐死亡。阿苯达唑具有完全杀死钩虫卵和鞭虫卵及部分杀死蛔虫卵的作用,也可杀死驱除寄生于动物体内的各种线虫外，对绦虫及囊尾蚴亦有明显的杀死及驱除作用。适用于治疗包虫（包虫病）和因猪肉中的条虫引起的神经系统感染（囊虫病），亦用于治疗钩虫、蛔虫、蛲虫、旋毛线虫、绦虫、鞭虫和粪类圆线虫病。

丙硫苯咪唑又叫阿苯达唑，白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，熔点208～210℃，不溶于水，微溶于热稀盐酸、丙酮或氯仿，可溶于甲醇、乙醇或者乙酸。

1.阿苯达唑为高效广谱驱虫药。它可阻断虫体对多种营养和葡萄糖的吸收，导致虫体糖原耗竭，致使寄生虫无法生存和繁殖。用于治疗蛔虫、蛲虫、鞭虫、钩虫等引起的单一或混合感。
2.结合微管蛋白并抑制微管的聚合。
3.该品为高效、广谱驱虫新药，对肝片吸虫、绦虫，肺和胃肠道线虫均有显著药效。为苯并咪唑类药物中作用最强的一种，是目前防治畜禽寄生虫病的首选药物。该品对牛、羊肝片吸虫成虫和幼虫，大片吸虫均有效，减虫率可达90-100%。近年来，发现该品对牛囊尾蚴亦有很强的作用，治疗后囊尾蚴减少，病灶消失。此外，该品还可用于预防寄生虫的感染，因此对于促进绵羊生长的增加羊毛产量，均可收到较好的效果。
4.用于防治白菜霜霉病、水稻稻瘟病、烟草白粉病、炭疽病等。

在丙酮或氯仿中微溶，不溶于水，微溶于热稀盐酸，可溶于甲醇、乙醇、乙酸等。阿苯达唑是苯并咪唑类衍生物，进入体内迅速代谢为亚砜，砜醇和2-胺砜醇。对肠道线虫选择性及不可逆性地抑制其葡萄糖摄取，使虫体内源性糖原耗竭，并抑制延胡素酸还原酶，而阻止三磷酸腺苷的产生，引起虫体死亡。
与甲苯咪唑相似，通过引起虫体肠细胞胞浆微管变性，并与其微管蛋白结合，造成细胞内运输堵塞，致使高尔基器内分泌颗粒积聚，胞浆逐渐溶解，虫体死亡。
本品有完全杀死钩虫卵、蛔虫卵、蛲虫卵、旋毛线虫卵、绦虫卵和囊虫病鞭虫卵以及部分杀死蛔虫卵的作用。

取用250mL四口烧瓶，投加20.05g4-丙硫基邻苯二胺，60.15g甲醇，搅拌溶解。使用冷冻机，将其温度降温至3℃，使用蠕动泵，以0.14g/min的速度，缓慢滴加8.13g氯化氰，滴加时间1h。过程中维持温度为3℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝4。滴加结束后，升温至45℃，保温1h。后进行常压蒸馏回收甲醇，将固液混合水溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，真空烘箱干燥后可得到21.71g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率95.21％。
将全部6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，溶解在100g甲醇中，降温至8℃，蠕动泵以0.18g/min的速度，缓慢滴加10.90g氯甲酸甲酯，在过程中控制温度8℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝6。滴加结束后，升温至40℃，保温1h。后常压蒸馏回收甲醇，将混合溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，使用真空烘箱干燥后可得到阿苯达唑产品26.65g，纯度99.46％。计算阿苯达唑总收率90.49％。

蛔虫及蛲虫病，400mg1次顿服。
钩虫病、鞭虫病、粪类圆线虫病，每次400mg，每日2次，连服3日。
旋毛线虫病，每日600mg或800mg，分2次服，疗程1周。
脑囊虫病，每日18mg/kg，分2次口服，10日为一疗程，也可视病情延长至1个月。
包虫病：每日20mg/kg，分2次口服，疗程1月，需多次治疗。

服用阿苯达唑可能出现的副作用为：

恶心、头昏、失眠、口干、乏力、畏寒、胃不适、轻微腹痛、食欲减退等，多发生在服药后2-3天，轻者数小时内即消失，头晕、乏力可持续2-3天，发生率为 6-14.9％；
治疗蛔虫病时，2％的病例发生口吐蛔虫的反应；
治疗囊虫病特别是脑囊虫病时，主要因囊虫死亡释出异性蛋白有关，多于服药后 2~7天发生，出现头痛(53.7％)、低热(22.7％)、皮疹、肌肉酸痛、视力障碍(4.3％)、癫痫发作(13.3％)等，须采取相应措施（应用肾上腺皮质激素，降颅压、抗癫痫等治疗）， 国内已有治疗中发生脑疝而死亡的报告。
治疗囊虫病和包虫病，因用药剂量较大，疗程较长，可出现谷丙转氨酶升高，多于停药后逐渐恢复正常。

（1）以2-乙酰氨基-4-氯硝基苯为原料。将2-乙酰氨基-4-氯硝基苯与丙硫醇反应生成2-氨基-4-丙硫基苯胺，然后在钯-碳催化下加氢还原得2-氨基-4-丙硫基苯胺。最后与氰胺基甲酸甲酯环合得丙硫苯咪唑。
（2）以邻硝基苯胺为原料。邻硝基苯胺先与硫氰酸钠在通氯情况下反应生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后与溴丙烷反应生成2-硝基-4-丙硫基苯胺，经硫化钠还原成2-氨基-4-丙硫基苯胺，最后与氰胺基甲酸甲酯环合成阿苯达唑，总收率60%。

方法1：硫化钠溶于95%乙醇中，在50℃下加入2-硝基-4-硫氰酸酯基苯胺。在60℃下搅拌，冷却到40℃，一次性加入溴丙烷。于40℃反应后再升至60℃反应。加入硫化钠，在80℃下反应。减压蒸出乙醇，加入水。冷却，用氯仿提取。提取液水洗，干燥，加入S-甲基-N，N-二(甲氧羰基)异硫脲和冰醋酸，回流。蒸出氯仿，加入甲醇。冷却，抽滤，用甲醇洗涤，干燥，得阿苯达唑粗品。
方法2：在搅拌和冰浴冷却下，往氯磺酸中缓慢加入多菌灵，保持内温15～20℃。加毕在40℃下搅拌。在0℃以下，把反应液缓慢滴到95%乙醇中。滤集沉淀，以少量乙醇洗，干燥，得氯磺化产物，收率90。8%。把该氯磺化产物加到甲酸、水和40%氢溴酸的溶液中，再加金属铝粉。在35～40℃下搅拌，再在60～65℃下反应。冷却后过滤，滤液用40%氢氧化钠调至Ph值3。滤集沉淀，洗涤，干燥，得巯基化物，收率82.5%。将该巯基化物加到氢氧化钠水溶液中，活性炭脱色。加入溴化四丁基铵，再加入溴丙烷的甲醇溶液，在35～40℃下反应。冷却，滤集沉淀，洗至中性，干燥，得白色结晶的阿苯达唑，收率87.5%，熔点207～209℃。
多菌灵在冰乙酸存在下，和硫氰酸钠反应，引入硫氰基后，再用硫化钠还原后和溴丙烷反应，也得阿苯达唑。
阿苯达唑可用下列方法精制：粗阿苯达唑(以干品计)和85%工业甲酸(1：3.5)一起搅拌升至60℃，待粗品完全溶解后，依次加入连二硫酸钠、活性炭和EDTA。继续搅拌升温至80℃保温。抽滤，滤液倾入去离子水中，在搅拌下用18%～20%氨水中和至Ph值6.5。抽滤，干燥，阿苯达唑，熔点206～212℃，精制收率93%～94%。

（1）2-乙酰胺基-4-氯硝基苯为起始原料，与丙硫醇反应得2-氨基-4-丙硫基硝基苯，经钯炭还原制得-2氨基-4-丙硫基苯胺。然后，与氰胺基甲酸甲酯环合，得丙硫苯咪唑。
（2）以邻硝基苯胺为起始原料，与硫氰酸钠反应，制得2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后与溴丙烷反应得2-硝基-4-丙硫基苯胺，经硫化钠还原成2-氨基-4-丙硫基苯胺，不分离，直接与氰胺基甲酸甲酯环合得丙硫苯咪唑。总收率60%。
（3）以多菌灵为原料，与硫化氰酸钠反应得氰基-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，收率90%。然后进行还原反应，不分离，直接与溴丙烷缩合即得，收率94%。或者将多菌灵与氰磺酸反应制得5-磺酰氯-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，收率93%。接着用铁粉（锌粉）还原成2-巯基-2苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，然后与溴丙烷反应，即得阿苯达唑。