吗氯贝胺

新型单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺是一种可逆性的选择型氧化酶抑制剂。它没有早期单胺氧化酶抑制剂(MAOI)如异丙肼、苯乙肼等便用时发生“奶酪”反应、高血压危相和严重肝损害等副作用，该药抗抑郁的特点是能够选择性对单胺氧化酶A型产生抑制作用，而提高脑内去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的水平，产生抗抑郁作用。且能改善睡眠质量，对警戒或短、长记忆没有影响，并可减弱对识别功能的影响。在抗抑郁、抗缺氧等方面疗效 显著，尤其适用于伴心、肾疾病的老年抑郁患者。它的疗效确切，临床安全性好，作用谱广，优于现在临床应用的其他抗抑郁药。

(1)溴乙胺氢溴酸盐的合成

在-5℃-0℃下，将40％氢溴酸加入到原料乙醇胺中，m氢溴酸∶m乙醇胺＝5∶1，搅拌，控制体系温度不超过0℃。滴加完毕后继续搅拌反应0.5h。反应结束，减压蒸馏后，得白色针状结晶，产品熔点为70-71℃。在该反应体系中继续滴加同上等量的40％的氢溴酸，待滴加完毕后，加入100-150ml溶剂二甲苯，升温回流反应20-24h，反应温度为120-128℃，减压蒸馏溶剂，趁热倒出产品，用环己酮洗涤两次，得白色结晶产物2-溴乙胺氢溴酸盐，熔点为168～170℃。

(2)4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺的合成

2-溴乙胺氢溴酸盐中加入5倍量(m∶v)的水，搅拌溶解。在-5℃下滴加与2-溴乙胺氢溴酸盐等摩尔量的对氯苯甲酰氯和10％NaOH溶液。滴加完毕后，在低温下搅拌反应1h。过滤水洗，得白色固体4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺。

(3)吗氯贝胺的合成

4-氯-(2-溴乙基)苯甲酰胺中加入7倍摩尔量的吗啉，搅拌回流，温度为123-125℃，反应10-12h后降温，加入水和5％NaOH溶液调节pH值为11，过滤水洗，石油醚两次重结晶，得白色固体吗氯贝胺，熔点为137.5～138.5℃，含量为99.60％。

吗氯贝胺 ,英文名称为Moclobemide，化学名对氯苯甲酰胺，是Roche公司1990年研制的选择性单胺氧化酶-A的可逆性抑制剂。主要用于单相和双相内源性抑郁症、深度或慢性非内源性抑郁症。它没有早期单胺氧化酶抑制剂(MAOI)如异丙肼、苯乙肼等使用时发生“奶酪”反应、高血压危相和严重肝损害等副作用，该药抗抑郁的特点是能够选择性对单胺氧化酶A 型产生抑制作用，且能改善睡眠质量，对警戒或短、长记忆没有影响，并可减弱对识别功能的影响。在抗抑郁、抗缺氧等方面疗效显著，尤其适用于伴心、肾疾病的老年抑郁患者。它的疗效确切，临床安全性好，作用谱广，优于现在临床应用的其他抗抑郁药。该品现己在50多个国家上市。本品为单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)，通过可逆性地抑制A型单胺氧化酶(MAO-A)，而提高脑内去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)的水平，产生抗抑郁作用。与不可逆性MAOI比较，具有抑酶作用快、停药后MAO活性恢复快的特点。适用于内源性抑郁症、轻度慢性抑郁症、精神性或反应性抑郁症的长期治疗。口服后吸收快而完全，F为 80%，Tmax为0.3～2 h，T1/2为1～3 h， PPB为50%。分布广。几乎全部自肝脏代谢，经肝脏代谢后迅速由尿液排泄。只有很少部分以原形自肾脏排泄。因其代谢快，常需在开始治疗时对剂量进行调整。1.N-( 2-羟乙基)对氯苯甲酰胺(2)的制备：向三颈烧瓶中依次加入对氯苯甲酸甲醇和浓硫酸，回流4h，减压蒸去甲醇，加入冰水，搅拌，过滤，冷水洗涤，得白色固体。将其加入反应瓶中，加入乙醇胺和适量氯化铵，回流3h，冷却，倒入冰水中，过滤，用5％的氢氧化钠及无水乙醇洗涤，得白色晶体2。
2.N-(2-氯乙基)对氯苯甲酰胺(3)的制备：向三颈烧瓶中依次加入2、二氯甲烷，慢慢滴加氯化亚砜，滴毕于40～50℃反应1h。反应完毕后，减压蒸去二氯甲烷和过量的氯化亚砜，向残液缓缓加入冰水，搅拌，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥后用甲苯重结晶，得类白色晶体3。
3.吗氯贝胺(1)的制备：向三颈烧瓶中依次加入3、吗啉、无水碳酸钠和甲苯。加热搅拌回流5h，冷却，过滤，滤饼用水洗至中性，再用50％异丙醇水溶液重结晶，过滤，烘干，得白色晶体1。

图1为吗氯贝胺的合成路线本品为口服药， 口服：300mg/d，分次饭后服，可根据病情增减至150～ 600mg/d。老年人、肾功能衰退者可不调整剂量;严重肝功不良者，剂量可减至1/2～1/3。1.有轻度恶心、口干、头痛、头晕、出汗、心悸、失眠、体位性低血压等。
2.少见不良反应有过敏性皮疹。
3.偶见意识障碍、血压升高及肝功能损害。
4.大剂量时可能诱发癫痫。1.肝、肾功能严重不全者慎用。
2.本品禁止与其他抗抑郁药物同时使用，以避免引起高5-羟色胺综合征的危险。
3.使用中枢性镇痛药(哌替啶、可待因、美沙芬)、麻黄碱、伪麻黄碱或苯丙醇胺患者禁用本品。
4.患者有转向躁狂发作倾向时应立即停药。
5.用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。
6.用药期间应定期检查血象及心、肝、肾功能。
7.由其他抗抑郁药换用本品，建议停药2周后再开始使用本品;氟西汀应停药5周再开始使用本品。
8.孕妇慎用。哺乳期妇女使用本品时应停止哺乳。
9.老年患者用药酌情减少用量。1.与西咪替丁合用，可延缓本品的代谢。
2.与赛庚啶合用，可延长和加强抗胆碱能效应。
3.与卡马西平合用，可引起急性高血压、高热、癫痫发作。
4.与氟哌利多合用，可增加心脏毒性。
5.与肾上腺素β2受体激动药合用，可引起心悸、激动或轻度躁狂。
6.与抗糖尿病药合用，因刺激胰岛素分泌，可能引起严重低血糖等反应。
有关吗氯贝胺的抗抑郁药、药理作用、不良反应、注意事项、药物相互作用等是由Chemicalbook的鲍泉编辑整理。（2016-04-26）1.表现:服药过量后，经过12小时左右潜伏期，迅速出现中枢神经兴奋状态，表现激越、出汗、心动过速、肌强直、反射亢进、谵妄以及高血压和高热等。体温高达40℃以上，舒张压超过120mmHg(16kPa) 时，可有剧烈头痛、呕吐、视神经乳头水肿和癫发作等高血压脑病征象。少数病人出现低血压、呼吸抑制及出血倾向。
2.处理:应及时采取以下措施：①及时洗胃，清除胃内毒物;②输液并以渗透性利尿剂强迫利尿，尿液酸化(可输入大量维生素C)有利于加速药物的排泄;③视病情给予对症治疗和支持疗法。从异丙醇结晶，熔点137℃。急性毒性LD₅₀大鼠(mg/kg)：707口服。
盐酸吗氯贝胺(Moclobemide Hydrochloride)：C13H17C1N2O2?HCl。从异丙醇结晶，熔点208℃。选择性单胺氧化酶A的可逆性抑制剂，副作用较小，耐受性好，老幼均可使用。为新一代的抗抑郁药，还可治疗儿童注意力缺乏性多动症。用作抗抑郁药方法1：溴乙胺氢溴酸盐溶于水中和苯中，滴加5%氢氧化钠，分去水层，加入吡啶，在25℃滴加对氯苯甲酰氯。回流后放冷，抽滤，水洗，干燥，用苯重结晶，得酰胺产物，收率91.8%。该酰胺和吗啉及乙酸乙酯一起搅拌，加入水，用盐酸调至Ph值1～2。分去酯层，用乙酸乙酯提取2次，水层用10%氢氧化钠中和至Ph值8～9。滤集固体，用异丙醇重结晶，得白色针状结晶的吗氯贝胺，收率80.2%，熔点136～137℃。总收率可达73.6%。
也可如下操作。溴乙胺氢溴酸盐溶于水中，在0～5℃和剧烈搅拌下，同时滴加对氯苯甲酰氯及氢氧化钠溶液。加毕继续反应，可得酰胺产物，收率98.7%。该酰胺和吗啉搅拌回流，即可简单地得到吗氯贝胺，粗品经异丙醇重结晶，收率75.3%，熔点136～137℃。总收率可达74.3%。
方法2：丙烯酰胺溶于水中，低温下和吗啉进行加成反应。生成的吗啉基丙酰胺溶液，不用经过处理，直接加入次氯酸钠的碱性溶液进行Hofmann降解，经后处理可得吗啉基乙胺，收率42.3%，沸点99～100℃/3．2kPa，n_D²⁰1.4739。
对氯苯甲酸和氯甲酸乙酯在丙酮溶液中，三乙胺存在下，反应生成对氯苯甲酰氧基甲酸乙酯，该混合酸酐有很强的反应活性，和上述得到的吗啉乙胺反应即得吗氯贝胺，收率58.9%，熔点136～137℃。该法反应步骤虽较长，但所用原料较简单。