盐酸曲唑酮

盐酸曲唑酮属三唑吡啶类抗抑郁药，主要用于治疗各种类型的抑郁症和伴有抑郁症状的焦虑症以及药物依赖者戒断后的情绪障碍。
本品为苯哌嗪丙基衍生物，其在化学结构上与三环类或四环类抗抑郁药无关。它无单胺氧化酶抑制作用或苯丙胺样的特点，也几乎没有抗胆碱作用。其对于人体的抗抑郁确切机制日前还没有完全阐明，但一般认为在治疗剂量下，其抗忧郁的药理作用在于选择性地抑制了5-羟色胺(5-HT)的再吸收，并可有微弱的阻止去甲肾上腺素重吸收的作用，但对多巴胺、组胺和乙酰胆碱无作用，亦不抑制脑内单胺氧化酶 (MAO)的活性。盐酸曲唑酮同时对5-HT的前体5-羟色胺酸所诱发的行为改变有加强作用，其抗抑郁作用相似于三环类和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，但对心血管系统毒性小，较适用于老年或伴有心血管疾病的病人。口服后能很好地吸收，血浆浓度的峰值发生在空腹服用后大约1小时，与食物同服后2小时。盐酸曲唑酮的消除呈两相，包括一个初始相 (T1/2为6h)和随后的缓慢相(T1/2为5～9 h)，由于盐酸曲唑酮的体内清除率变化很大，有些患者服用后可能在血浆内蓄积。本品还具有中枢镇静作用和轻微的肌肉松弛作用，但无抗痉挛和中枢兴奋作用。本品能引起血压下降，多年的临床经验积累，其心脏毒性是一个愈来愈引起人们关注的问题，作用与剂量有关。

人口服盐酸曲唑酮后吸收良好，并不会选择性地集中分布于任何组织，血浆蛋白结合率为85%～95%。当本品于饭后立即服用时，食物可能会增加药量的吸收，降低最高血药浓度同时延长达到最高浓度的时间。当空腹口服时，大约经一小时可达最高血中浓度，而饭时或饭后服用则需大约两小时。盐酸曲唑酮主要由肝脏的微粒体酶广泛代谢，本品及其代谢产物均易透过血一脑脊液屏障，但极少量通过胎盘屏障，代谢产物最后经肾脏排出。本品排泄分为两个阶段，包括较快的初相 (半衰期为3～6小时)和继之较慢的第二相 (半衰期为5～9 小时)，同时并不受食物的影响。因为本品体内清除速率个体差异较大，所以对某些病人盐酸曲唑酮可能会蓄积于血浆之中。本品可经乳汁排出。曲唑酮是三唑吡啶类抗抑郁药，作用类似于三环类和MAOI，临床可用于治疗抑郁症，顽固性抑郁症患者经其他抗抑郁药治疗无效者，用本品往往有效。还可用于治疗焦虑症，较适用于治疗老年性抑郁症或伴发心脏疾患的病人。作用机制是选择性地阻断5-HT的再摄取，并有微弱的阻止去甲肾上腺素再摄取的作用，但对多巴胺、组胺和乙酰胆碱无作用，亦不抑制脑内MAO的活性，对心血管系统毒性小，较适用于老年或伴有心血管疾病的抑郁症病人。本品还具有中枢镇静、轻微松弛肌肉作用，但无抗痉挛和中枢兴奋作用。对心脏无影响，但可引起血压下降并与剂量相关。口服后能很好地吸收，血浆浓度的峰值发生在空腹服用盐酸曲唑酮后大约1h，与食物同服后2h达峰值。吸收后多分布于肝、肾，经肝代谢，代谢产物仍有明显活性。易通过血-脑脊液屏障，但很少通过胎盘屏障。代谢产物最后经肾排泄。很少以原形排泄。肾功能损伤也不影响其排泄。t1/2为4.1h。盐酸曲唑酮的消除呈两相，包括一个初始相 (T1/2为6h)和随后的缓慢相(T1/2为5～9h)，由于盐酸曲唑酮的体内清除率变化很大，有些患者服用后可能在血浆内蓄积。(1)急性毒性
口服盐酸曲唑酮LD50小鼠为610mg/kg，大鼠为486mg /kg，兔子为560mg/kg。致死剂量可引起动物呼吸困难，流涎，虚脱，痉挛等症状。
(2)长期毒性
狗口服剂量10mg/(kg.d)～30mg/(kg.d)和猴子口服剂量20～80mg/(kg.d)为期一年的研究没有显示盐酸曲唑酮所引起的器官毒性，但在高剂量组一些雌性狗产生惊厥和死亡。
(3)生殖毒性
在大鼠和兔妊娠中期口服给药15～450mg/ (kg.d)，除了在450mg/(kg.d)的剂量时出现死胎外没有发现有致畸作用; 在雄鼠和雌鼠交配前和交配后，分别给药 10～300mg/(kg.人)，雌鼠在妊娠期和哺乳期继续给药，除高剂量组在分娩时幼鼠体重略轻外，对生育力、交配能力、妊娠及产后没有副反应; 对大鼠在妊娠的最后6～7天以及整个哺乳期给药10～300mg/(kg.d)，结果发现除在高剂量时分娩和21天龄时的幼鼠体重略轻外，对妊娠、幼鼠的存活和母鼠对幼鼠的喂养没有副作用。
(4)致癌性
在大鼠身上口服每日剂量300mg/Kg，连续给药18个月的试验没有显示致癌性。常见不良反应为嗜睡、疲乏、头昏、头痛、失眠、紧张和震颤等; 以及视物模糊、口干、便秘。少见体位性低血压(进餐时同时服药可减轻)、心动过速、恶心、呕吐和腹部不适。极少数病人出现肌肉骨骼疼痛和多梦。临床研究中曾报道一些不良反应可能与盐酸曲唑酮的使用有关： 静坐不能、过敏反应、贫血、胃胀气、排尿异常、性功能障碍和月经异常等。但见之于为数甚少的患者。本品与其他药物(乙醇、乙醇-水合三氯乙醛-安定、异戊巴比妥、甲氨二氮或氨甲丙二酯)合用时， 盐酸曲唑酮过量使用会引起死亡。单独过量服用本品最严重的不良反应是阴茎异常勃起、呼吸停止、癫痫发作和心电图异常。常见的不良反应是倦睡和呕吐。过量服用会引起各种不良反应发生率和程度的增加。
目前没有特效解毒药。发生低血压和镇静过度时应按临床常规处理。一旦使用本品过量，应进行洗胃。服用利尿剂可以促进药物排泄。1.用盐酸曲唑酮的患者，如果同时合用地高辛或苯妥因，可使地高辛或苯妥因的血浆浓度水平升高。
2.本品可能会加强对酒精、巴比妥类药和其他中枢神经抑制剂的作用。
3.本品与MAOI之间的相互作用日前尚不清楚，若刚停药后就服用本品或与其同时服用，盐酸曲唑酮应从低剂量开始，直到临床疗效的产生。
4.盐酸曲唑酮与降压药合用，需要减少降压药的剂量。1.执行有潜在危险任务(如开车或开机器)者，用药期间须加小心。
2.盐酸曲唑酮应在餐后服用，禁食条件或空腹服药可能会使头晕或头昏增加。
3.盐酸曲唑酮和全麻药的相互作用了解甚少，因而在择期手术前，盐酸曲唑酮应在临床许可的情况下尽早停用。
4.服用盐酸曲唑酮的病人偶尔会出现白细胞总数和中性粒细胞计数减低，若白细胞计数低于正常值范围，则应该停药观察。对于在治疗期间出现发热或咽喉疼痛或其他感染症状的病人，建议检查白细胞及分类计数。
5.癫痫患者、肝肾功能不良者慎用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
对于孕妇，本品尚未有足够的和控制周密的研究证据，故慎用。乳汁中有少量的盐酸曲唑酮及其代谢物，因此哺乳期妇女慎用。
【儿童用药】
对于十八岁以下患者，盐酸曲唑酮的有效性与安全性尚未确定，故不推荐使用。
【老年用药】
本品对心脏的副反应较少，对外周抗胆碱能作用很弱，较适合老年患者使用。