背景及概述[1]
卤素取代的1H-吡唑-3-甲酸酯在医药领域有着广泛的应用，例如可用于制备脂质合成的杂环调节剂化合物以及其药学上可接受的盐，合成11-β羟基类固醇脱氢酶类型1抑制剂和V1b受体拮抗体等。现有报道的方法存在以下不足：该合成路线总收率为15.3％，收率较低；b步骤中加氢反应有一定的危险性；c步骤中重氮化反应有火灾危险性，重氮化反应所产生的重氮盐，在温度稍高或光的作用下，即易分解，有的甚至在室温时也能分解，在干燥状态下，有些重氮盐不稳定，活力大，受热或摩擦、撞击，能分解爆炸。在文献报道以3-溴吡唑为原料，先与二甲基硫酰氯反应形成N-二甲基硫酰基衍生物以保护氮，然后在-70℃下与二异丙氨基锂作用，并用二氧化碳淬灭，最后用甲醇酯化，得到3-溴-1H-吡唑-5-甲酸甲酯。5-氟-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的报道较少。
制备[1]
5-氟-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的制备如下：
1）化合物II制备化合物III：将化合物II(120.0g，0.705mol，1.0e.q.)加入二甲苯(1200mL)，再加入三氟乙酸(4.02g，0.0353mol，0.05e.q.)，加完后升温至140℃，反应6小时，GC检测原料反应完，加入饱和碳酸钠水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取(3×900mL)，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩干得化合物III黄色液体108.0g，收率90.0％。
2）化合物III制备化合物IV：将化合物III(70.0g，0.411mol，1.0e.q.)溶解在THF(700mL)中，氮气保护下，-78℃滴加2.5M正丁基锂/正已烷(197mL，0.494mol，1.2e.q.)，滴毕-78℃保温20分钟，缓慢通入干燥的二氧化碳气体约15分钟后，停止通入二氧化碳，开始滴加1N的盐酸水溶液，调节pH＝2，加入1L的乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得黄色油状物，加入500mL的石油醚打浆，析出固体，过滤，得到化合物IV白色固体70.5g，收率80.0％。
3）化合物IV制备化合物5-氟-1H-吡唑-3-羧酸乙酯I-1：将化合物IV(70.0g，0.327mol，1.0e.q.)溶于甲醇(500mL)中，冰水浴条件下，滴加氯化亚砜(77.8g，0.654mol，2.0e.q.)，滴毕回流10h，浓缩反应液，用饱和碳酸氢钠调节pH＝8，再用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，干燥浓缩，浓缩液用乙酸乙酯与石油醚(体积：体积＝1:50)打浆，得化合物I-1白色固体36.9g，收率78.2％。
主要参考资料
[1] CN201710753540.0一种5-氟-1H-吡唑-3-甲酸酯中间体及其合成方法