背景及概述[1]
(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸是制备沙库比曲(Sacubitril)的关键中间体。沙库比曲和缬沙坦(Valsartan)以1：1可以组成复方药物Entresto。Entresto是诺华公司开发的一种首创新药，用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数，该药于2015年7月经FDA批准上市。
制备[1]
步骤一、(R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸的制备方法：
向500mL三口瓶中加入20g(R)-2-甲基-4-氧代-5-(4-联苯基)戊酸，8g盐酸羟胺，9.5g乙酸钠和无水甲醇，加热至反应完全为止。将反应液浓缩，向浓缩后的残余物中加入水和THF(体积比为7：3)的混合溶剂，充分搅拌并用冰水冷却，过滤，烘干后得类白色固体。重量22.5g.收率98％。核磁数据及色谱分析结果显示产品为顺反构型的混合物，其表征数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm(Z/E混合物)10.78(br，1H)，7.54-7.59(m，4H)，7.42-7.45(m，2H)，7.278-7.36(m，3H)，6.25(brs，1H)，4.06和3.74(d，1H)，3.60-3.67(m，1H)，2.94-2.96和2.74-2.81(m，1H)，2.50-2.61(m，1H)，2.27-2.43(dd，1H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δppm(主要异构体)180.11，157.60，140.71，139.70，129.55，128.74，127.42，127.22，126.99，37.59，37.36，33.85，17.58δppm(次要异构体)180.74，158.54，140.71，138.91，135.00，129.55，128.74，127.42，127.22，126.99，40.45，36.23，31.33，17.44。MS(M+H):298.1435，理论值：298.1438
步骤二、(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸的制备方法：
向氢化釜中加入2.0g(2R)-2-甲基-4-肟基-5-(4-联苯基)戊酸甲酯，30mL甲醇，120mg[RuCl(p-cymene)(R)-BINAP]Cl。用氮气置换釜内空气，然后用氢气置换釜内气体，充氢气至4.0MPa，加热至40度反应。反应完成后，冷却至室温，缓缓放出釜内气体，取出反应液，将反应液浓缩至干，加入3M LiOH，加热回流反应，反应完成后加入二碳酸二叔丁酯，反应完成后用二氯甲烷萃取，水相用6M盐酸调节PH＝2-4，二氯甲烷萃取，萃取液浓缩后得白色固体，收率80％，光学纯度de＝97.8％。
参考文献
[1] [中国发明] CN201710697373.2 沙库比曲及其中间体的制备方法