背景及概述[1]
甲基(+)-四氮-BOC-1-氮卡马西平-2-哌嗪羧酸盐又叫1-苄基4-(叔丁基)2-甲基哌嗪-1,2,4-三羧酸酯，是一种医药中间体，可由哌嗪-2-羧酸作起始物料，依次通过Boc保护，Cbz保护，最后与碘甲烷酯化得到。
制备[1]
步骤一、合成4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(1)
在0℃在氮气氛下向搅拌的哌嗪-2-羧酸(SM)(5g，24.6mmol)的1,4-二噁烷:水(1:1，100mL)悬浮液加入NaHCO3(3.1g，36.9mmol)、随后Boc-酸酐(5.6mL，24.6mmol)。将反应混合物温热至RT和搅拌16小时。在原料消耗之后(TLC监测)，反应用水(50mL)稀释和用Et2O(2x100mL)萃取。含水层用2N HCl溶液酸化和用正-BuOH萃取。经合并的有机层在Na2SO4上干燥和减压浓缩，提供化合物1(5g，88％)，是白色固体。
1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)：δ10.18(br s，1H)，4.08(br s，1H)，3.81-3.71(m，2H)，3.63(t，J＝6.5Hz，1H)，3.17-3.15(m，2H)，2.91-2.86(m，1H)，1.36(s，9H)，1.31-1.26(m，0.5H)，0.87-0.84(m，0.5H)。
LCMS(ESI)：m/z 229.0[(M+-1)]。
步骤二、合成1-((苄氧基)羰基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(2)：
在0℃向搅拌的化合物1(5g，21.7mmol)的EtOAc(70mL)溶液加入饱和NaHCO3溶液(70mL)、随后滴加Cbz-Cl(3.7mL，26.1mmol)。使得反应混合物达到RT和搅拌16小时。在原料消耗之后(TLC监测)，反应用水(50mL)稀释和用EtOAc(2x 50mL)萃取。含水层用2N HCl溶液酸化和用EtOAc萃取。经合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供粗制物质，将其通过柱色谱法纯化，用50％EtOAc:正己烷洗脱，提供化合物2(4g，50％)，是粘稠浆液。
1H-NMR：(500MHz，DMSO-d6)：δ13.06(br s，1H)，7.37-7.30(m，5H)，5.12-5.05(m，2H)，4.57-4.53(m，1H)，4.38-4.32(m，1H)，3.86-3.76(m，2H)，3.18-3.08(m，2H)，2.83(brs，1H)，1.37(s，9H)。
LCMS(ESI)：m/z 363.1[M+-1]
步骤三、合成1-苄基4-(叔丁基)2-甲基哌嗪-1,2,4-三羧酸酯(3)：
在0℃在氮气氛下向搅拌的化合物2(4g，10.9mmol)的DMF(40mL)溶液加入K2CO3(1.82g，13.2mmol)和MeI(1mL，16.5mmol)。使得反应混合物达到RT和搅拌16小时。在原料消耗之后(TLC监测)，反应用水(20mL)稀释和用Et2O(2x 50mL)萃取。经合并的有机层在Na2SO4上干燥和减压浓缩。获得的粗制物质通过硅胶柱色谱法纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，提供化合物3(3.2g，77％)，是粘稠浆液。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.31(m，5H)，5.21-5.11(m，2H)，4.78(s，0.5H)，4.66-4.50(m，1.5H)，4.02-3.88(m，2H)，3.68(s，3H)，3.24(br s，1H)，3.08(dd，J＝13.6，3.2Hz，1H)，2.83(br s，1H)，1.44(s，9H)。
LCMS(ESI)：m/z 279.3[(M++1)-Boc]
参考文献
[1] [中国发明] CN201780048070.6 螺-内酰胺NMDA受体调节剂及其用途审中-公开发明