背景及概述[1]
5-氨基-吡唑-3-甲酸乙酯是一种有机中间体,可由3-硝基-吡唑-3-甲酸酯化后,还原硝基得到。
制备[1]
1、化合物B-1的制备
在室温下,将3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid(50g,318.3mmol)溶解在EtOH(300mL)中,在冰水浴0℃下滴加SOCl2(49g,412mmol),加完后回流搅拌8小时。经TLC监测反应完全后,减压浓缩得到粗产品,将其溶解在CH2Cl2(30mL)中,用饱和NaHCO3水溶液调pH=7~8,经CH2Cl2萃取(3×30mL),饱和食盐水(10mL)洗涤,干燥,抽滤,浓缩滤液后得到白色固体化合物B-1(58.7g,收率99.6%)。ESI[M+H]+=186.1
2、化合物B-2的制备
在室温下,将B-1(58.7g,317mmol)和10%湿钯碳(6g)溶于EtOH(200mL)中,用氢气置换体系三次,将反应体系置于氢气环境中室温搅拌18小时。经TLC监测反应完全后,抽滤,滤饼用EtOH(3×30mL)洗涤,将滤液减压浓缩得到粗产品,粗产品经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/20~1/1),TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/1)监测,收集Rf=0.4~0.5部分,得到灰色固体化合物5-氨基-吡唑-3-甲酸乙酯(43.5g,收率88%)。ESI[M+H]+=156.1
应用[2]
3‑溴吡唑啉[1,5‑α]吡嘧啶‑2‑甲酸是合成3‑溴吡唑啉[1,5‑α]吡嘧啶‑2‑胺的关键中间体。3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺,其特征在于5-氨基-吡唑-3-甲酸乙酯为原料经过与1,1,3,3-四甲氧基丙烷缩合得到吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸乙酯,和NBS反应得到3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸乙酯,最后在氢氧化钠水溶液中水解得到3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-酸。本发明合成路线简洁,工艺选择合理,原料成本低,原料简单易得,操作和后处理方便,总收率高,不使用剧毒试剂,易于放大,可用于大规模生产。解决了现有文献工艺中原料昂贵难得收率低,需要微波条件,操作复杂,后处理困难,不易放大等缺点。
参考文献
[1] [中国发明] CN202011073826.2 酮取代杂环化合物及其麻醉作用
[2] CN201210328094.63-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺