背景及概述[1]
5-溴-6-甲基-1H-吲唑是一种有机中间体,可由2,5-二甲基苯胺为原料反应制备得到。有文献报道其可用于制备LRRK2抑制剂。
制备[1]
2,5-二甲基苯胺 (9.0 g, 74.3 mmol) 溶解在甲苯 (90 mL) 中。 向其中缓慢加入乙酸酐(7.71 mL,81.7 mmol),并将混合物在100℃下搅拌1小时。 在减压下蒸发掉溶剂,并将残余物溶解在乙酸(54mL)中。 向其中缓慢加入溴(3.81 mL,74.3 mmol),并将混合物在室温下搅拌3小时。 向反应混合物中加入水(100mL)。 过滤分离沉淀物。 获得化合物A1(16.0g,产率:89%),为无色晶体。
ESI-MS m/z: 242 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 2.19 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.91 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
在室温下将化合物 A1 (3.0 g, 12.4 mmol) 悬浮在氯仿 (27 mL) 中。 向其中加入乙酸酐(3.51 mL, 37.2 mmol)、乙酸钾(2.43 g, 24.8 mmol)、18-冠-6-醚(0.164 g, 6.20 mmol)和硝酸异戊酯(3.66 mL, 27.3 mmol),将混合物在65°C拌3天。过滤反应混合物后,减压蒸馏除去溶剂。 向残余物中加入碳酸氢钠水溶液后,用乙酸乙酯萃取,用盐水洗涤,然后用无水硫酸钠干燥。 在减压下蒸发掉溶剂,残余物通过快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯=9/1至4/1)纯化。获得化合物A2(2.0g,产率:75%),为无色晶体。
ESI-MS m/z: 253 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.57 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 7.92 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
将化合物A2(3.90g,15.4mmol)悬浮于甲醇(12mL)和2.0mol/L盐酸(39mL)中,在100℃下搅拌1小时。 在冰冷却下,向混合物中加入10mol/L氢氧化钾水溶液(10mL)。 过滤分离沉淀物。 获得化合物A3,5-溴-6-甲基-1H-吲唑(3.20g,产率:97%),为无色晶体。
ESI-MS m/z: 211 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.53 (s, 3H), 7.38 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.98 (d, J= 1.0 Hz, 1H).
应用[2]
5-溴-6-甲基-1H-吲唑可用于制备具有下述结构的LRRK2抑制剂。LRRK2抑制剂可以被用于治疗帕金森氏病并且特别提及的 是与LRRK2中的突变(例如Gly2019Ser)相关的帕金森氏病。此外,还预期 LRRK2抑制剂有用于治疗其他与LRRK2相关的疾病。
参考文献
[1] From PCT Int. Appl., 2010001990, 07 Jan 2010
[2] PCT Int. Appl., 2020191261, 24 Sep 2020