背景及概述
β-芳基氨基酸是合成抗癌、消炎、治疗糖尿病等手性药物的重要组成模块。优化β-芳基氨基酸的合成工艺不仅具有科学研究意义,而且有应用价值。本文以合成医药中间体3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸为例,对合成β-芳基氨基酸类化合物的制备工艺进行探索。3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸英文名称:3-Amino-3-(4-fluorophenyl)propanoic acid,CAS号:325-89-3,分子式:C9H10FNO2,分子量:183.18。
制备
文献报道[1]的β-芳基氨基酸的制备方法可分为“一锅煮法、苄胺法、氰基还原法和β-氨基酸衍生法等,其中“一锅煮法”是最常用的,而且容易操作的方法。但文献报道的“一锅煮法”均采用乙酸铵为氨化原料,并且乙酸铵的用量是醛的3~4倍,大大过量,不仅消耗大量的乙酸铵,而且反应结束后,产品析出,与未反应完的乙酸铵以固体形式混合在一起很难得到含量较高的β-芳基氨基酸。本文以氨气为氨化原料,在高压釜中和4-氟苯甲醛、丙二酸反应合成了3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸。反应结束后,产品以固体形式析出,避免了现有“一锅煮法”夹杂未反应完的乙酸铵的缺陷,产品纯度高,且收率达到79.4%。其合成反应式如下图:
图1 3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸的合成反应式
实验操作:
在容积为500mL的高压釜中加入28.12g(0.2mol)4-氟苯甲醛、29.12g(0.28mol)丙二酸、3.3mL哌啶和120mL乙醇,拧紧高压釜,检查气密性,用氮气置换高压釜内空气。通人氨气,当压力升至0.6~0.8 MPa时,开始升温搅拌。控制反应温度95℃,反应10h。压力在反应初期会逐渐升高,到了反应后期压力会下降。当高压釜的压力不变时,停止反应,反应混合物冷却至室温,抽滤。用50mL蒸馏水洗涤固体,干燥后得31.6g白色粉末状产品,收率为79.4%。熔点222.5~222.7℃(文献值[1]熔点223℃),用茚三酮指示剂检测,溶液显蓝紫色。
结果与讨论
反应溶剂的选择
原料4-氟苯甲醛、丙二酸与NH3。分别为固态和气态,为了使三者有效地进行反应,实验要选择适当的溶剂使4-氟苯甲醛和丙二酸溶解后进行反应。实验发现以苯和甲苯为溶剂,丙二酸很难溶解,后改用醇为溶剂,先后试用了甲醇、乙醇、丙醇等,发现以甲醇、乙醇为溶剂对原料的溶解性和产品的收率好于丙醇,但甲醇和乙醇的收率差别不明显,从经济性和毒性方面考虑选用乙醇作为溶剂。
氨气压力与反应时间的关系
当反应温度为95℃,4-氟苯甲醛与丙二酸物质的量比为1:1.4,哌啶用量为5.0%时,氨气压力与反应时间的关系,随着氨气压力增大,反应时间缩短,收率逐渐增加,但是当压力达到0.6MPa以上后,反应时间不再发生变化,收率增加不明显,这可能与反应机理有关。在反应体系中,3-氨基-3·(4-氟苯基)丙酸的生成途径可能有2种。途径1:4-氟苯甲醛与NH3。发生亲核加成反应生成类似半缩醛的半胺醛,半胺醛再失水生成亚胺(希夫碱),生成的希夫碱与丙二酸发生亲核加成生成中间体A(2-[氨基(4-氟苯基)甲基]丙二酸),再经脱羧得目标产物3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸。途径2:4-氟苯甲醛与丙二酸进行亲核加成、脱水生成中间体B(2-(4-氟亚苄基)丙二酸),中间体B脱羧生成4-氟肉桂酸C,4-氟肉桂酸与NH3加成得3-氨基·3·(4-氟苯基)丙酸。反应机理如图2。实验表明如果先由4-氟苯甲醛与丙二酸合成4-氟肉桂酸,再和NH3。反应,很难合成目标产物。如果由4-氟苯甲醛与NH3。生成希夫碱,再和丙二酸反应,可以合成目标产物,但收率没有“一锅煮法”高。由此可见3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸的生成主要以途径1进行,而且生成希夫碱的步骤是可逆反应,所以氨气压力升高,有利于生成希夫碱,平衡向右进行,收率升高,当氨气压力达到0.6MPa以上后,平衡受压力影响较小,实验结果表明氨气压为0.6~0.8MPa。另外反应时间过长途径1还可能发生以下副反应:中间体A(2-[氨基(4-氟苯基)甲基]丙二酸)脱氨生成中间体B(2-(4-氟亚苄基)丙二酸),而中间体B经过脱羧得副产物4-氟肉桂酸。
温度对产物收率的影响
当反应时间为10h,4-氟苯甲醛与丙二酸摩尔比为1:1.4,哌啶用量为5.0%时,考察了反应温度对产物收率的影响,由实验结果可知,反应温度由80℃到95℃,随温度升高产品收率逐渐增加,95℃时,收率达到79.4%;当反应温度高于95℃,产品收率有所降低。实验发现当温度在小于95℃时,反应不充分,尚有部分原料停留在希夫碱阶段;当温度高于95℃以后,由于温度提高,4-氟苯甲醛与丙二酸反应速度相对较快,其进而脱羧形成副产物4-氟肉桂酸,导致产品收率稍有下降。所以,反应温度优选95℃。
丙二酸用量对产物收率的影响
当反应时间为10h,反应温度为95℃,哌啶用量为5.0%时,实验考察了丙二酸用量对产物收率的影响,由实验结果可知,4-氟苯甲醛与丙二酸的物质的量比由1:1.2到1:1.4,产物收率逐渐增加,物质的量比达到1:1.4时,收率达到79.4%;当物质的量比高于1:1.4,产品收率开始降低。这可能是因为丙二酸的浓度增加既有利于希夫碱与丙二酸反应,也有利于醛和丙二酸反应生成副产物4-氟肉桂酸,这两种情况对产物收率影响不一致。当物质的量比低于1:1.4时,反应液中丙二酸的浓度低,希夫碱与丙二酸的反应速度慢,大丙二酸物质的量比以后可以加快反应速率,有利于反应的进行;但当物质的量比高于1:1.4以后,丙二酸浓度过大,4-氟苯甲醛与丙二酸反应速度提高较快,经过脱水、脱羧形成剐产物4-氟肉桂酸。因此,控制丙二酸的用量可以抑制副产物的生成。并且,4-氟苯甲醛与丙二酸的物质的量比为1:1.4。
结论
(1)以4-氟苯甲醛、丙二酸和氨气为原料,经高压催化反应得目标产物3-氨基-3·(4-氟苯基)丙酸。
(2)适宜条件是:在反应温度95℃左右,氨气压力控制在0.6~0.8MPa选用乙醇为溶剂,哌啶为催化剂,催化剂用量为5%(质量分数),4-氟苯甲醛和丙二酸的物质的量比为1:1.4,反应10h收率可达79.4%,含量为98.7%。
参考文献
[1] Bea, Han-Seop; Park, Hye-Jeong; Lee, Sang-Hyeup; Yun, Hyungdon Chemical Communications, 2011 , vol. 47, # 20 p. 5894 - 5896