简介
3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸的CAS号是376592-93-7,分子式是C13H11NO3,分子量是229.23,熔点是222°C(dec.),沸点是474.8±45.0°C(Predicted),密度是1.364,以及酸度系数(pKa)是3.99±0.10(Predicted)。
图1 3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸的结构式。
合成
图2 3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸的合成路线[1]。
步骤1:2-溴-4-氯-6-硝基苯酚(化合物1b)的合成:将4-氯-2-硝基苯酚(4)(3.12 g,18.0 mmol)在乙酸(25 mL)中的溶液冷却至5-10℃,并逐滴添加溴(1.0 mL,19.7 mmol)。将反应混合物在10°C下搅拌半小时,然后在室温下搅拌3小时。然后用冰水稀释混合物,并用二氯甲烷(DCM)(3×30 mL)萃取。用盐水(30 mL)洗涤合并的有机提取物,并在无水Na2SO4上干燥。然后蒸发溶剂,得到由96%乙醇重结晶的粗产物。黄色结晶产品(1b)(3.80 g,84%,纯度99%,HPLC方法B)。1H核磁共振(600 MHz,二甲基亚砜-d6)δ:8.02(d,J=2.6 Hz,1H),8.09(d,J=2.6 Hz,1H)ppm;1核磁共振氢谱(300 MHz,CDCl3)δ:7.86(d,J=2.6 Hz,1H),8.11(d,J=2.6 Hz、1H)、11.03(1H,s,OH);13C核磁共振(150 MHz,DMSOd6)δ:114.90、123,38、123.97、137.67、137.77、148.12 ppm;MS m/z[m-H]+252.1。
步骤2:5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸(根据方案(IV)的化合物2b)的合成:在惰性气氛下搅拌将Na2CO3(424 mg,4 mmol)、Pd(OAc)2(22.4 mg,5 mol%)、PEG 2000(7 g)和水(6 mL)的混合物加热至50°C。随后,将2-溴-4-氯-6-硝基苯酚(化合物lb,508 mg,2 mmol)和3-羧苯基硼酸(化合物3)(494 mg,3 mmol)添加到溶液中,并且在惰性气氛下在50℃加热混合物。3.5小时后,将反应混合物冷却至室温,用水(50 mL)稀释,用5%水溶液处理。HCl调节至pH=2,并用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。用水和盐水(50 mL)洗涤合并的乙酸乙酯提取物,在无水Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。粗产品以棕色固体形式获得,并由60%乙酸/水重结晶。化合物(2b)(340 mg,58%,纯度92%,HPLC方法B)。
步骤3:3'-氨基-2'-羟基联苯-3-羧酸(BPCA)的合成:将5'-氯-2'-羟-3'-硝基联苯-3-羧酸(化合物2b)(5.0 g)溶解在MeOH(300 mL)和Et3N(4.75 mL)的混合物中。将Pd/C(0.5 g)添加到溶液中,并在室温和10 bar压力下将混合物氢化21 h。然后通过过滤去除催化剂,将滤液浓缩至干燥,将残留物溶解在水中(40 mL)。通过滴加0.5 M HCl将pH调节至5.5,并在室温下将所得悬浮液搅拌30分钟。过滤悬浮液,用水(2×10 mL)洗涤收集的固体,并在50°C/50 mbar下干燥得到3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸。BPCA(3.4克;86.7%;HPLC纯度97.9%)。
图3 3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸的合成路线[2]。
步骤1:在惰性气氛下搅拌将Na2CO3(424 mg,4 mmol)、Pd(OAc)2(22.4 mg,5 mol%)、PEG 2000(7 g)和水(6 mL)的混合物加热至50°C。随后,将2-溴-4-氯-6-硝基苯酚(化合物lb,508 mg,2 mmol)和3-羧苯基硼酸(化合物3)(494 mg,3 mmol)添加到溶液中,并且在惰性气氛下在50℃加热混合物。3.5小时后,将反应混合物冷却至室温,用水(50 mL)稀释,用5%水溶液处理。HCl调节至pH=2,并用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。用水和盐水(50 mL)洗涤合并的乙酸乙酯提取物,在无水Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。粗产品以棕色固体形式获得,并由60%乙酸/水重结晶。化合物(2b)(340 mg,58%,纯度92%,HPLC方法B)。
步骤2:将5'-氯-2'-羟-3'-硝基联苯-3-羧酸(化合物2b)(5.0 g)溶解在MeOH(300 mL)和Et3N(4.75 mL)的混合物中。将Pd/C(0.5 g)添加到溶液中,并在室温和10 bar压力下将混合物氢化21 h。然后通过过滤去除催化剂,将滤液浓缩至干燥,将残留物溶解在水中(40 mL)。通过滴加0.5 M HCl将pH调节至5.5,并在室温下将所得悬浮液搅拌30分钟。过滤悬浮液,用水(2×10 mL)洗涤收集的固体,并在50°C/50 mbar下干燥得到3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸。BPCA(3.4克;86.7%;HPLC纯度97.9%)。
应用
3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸常被用于合成医药和农药的重要原料或中间体,在心血管类药物的合成上发挥着重要作用[3-4]。因此,研究3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸及其衍生物在药物合成中的应用将具有重要的参考价值和实际意义[5]。
参考文献
[1] V.R.M. Moturu, S.K. Tiwari, S.K. Nadakudity, B. Samala, C. Rajesh, K.S. Chary, M. Sivakumaran, An improved process for the preparation of eltrombopag olamine and its intermediates, Aurobindo Pharma Ltd., India . 2019, p. 39pp.; Chemical Indexing Equivalent to 172:46845 (WO).
[2] E.A. Veretennikov, S.A. Egorov, V.G. Tsypin, Crystalline form of monoethanolamine 3'-[(2Z)-2-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid, OOO "29 Fevralya", Russia . 2022, p. 16pp.
[3] H. Wang, G. Jiang, Z. Huo, Y. Zhang, J. Zhang, Preparation of eltrombopag, Tianjin Lisheng Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 9pp.
[4] H. Yao, J. Luo, Preparation method of eltrombopag with stable properties by diazo coupling and condensation cyclization, Hangzhou Huangsen Biotechnology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 28pp.
[5] Z. Zhang, Z. Chen, L. Pan, S. Song, L. Huang, Synthesis of Eltrombopag by utilizing microchannel reactor, Shanghai Pharma Group Changzhou Kony Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 11pp.