6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮,英文名为6,7-Bis-(2-methoxyethoxy)-4(3H)-quinazolinone,常温常压下为白色至灰白色固体。6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮可用作有机合成和医药化学中间体,可用于药物分子和生物活性分子的合成。例如其是药物分子厄洛替尼的关键合成中间体。
医药用途
6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮是药物分子厄洛替尼的关键合成中间体,厄洛替尼适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。包括一线治疗,维持治疗,或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。
应用转化
图1 6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮的应用转化
将6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮(8.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)以及二氯亚砜(27.4mL)的混合物在回流状态下搅拌反应8小时。反应结束后将反应混合物在减压下除去SOCl2,将残留物溶解在二氯甲烷中。用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤该溶液,然后将该混合物在无水Na2SO4上干燥,在减压下浓缩混合物即可得到产品。[1]
图2 6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮的应用转化
在一个100毫升的烧瓶中,将6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮(20.00克,67.9毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺(1.37毫升,17.7毫摩尔,0.26当量)以及三氯氧磷(31.1毫升,339.8毫摩尔,5当量)的混合物在80度下搅拌反应30分钟。反应结束后在真空下蒸发除去三氯氧膦,并向所得残余物中加入甲苯(68毫升)和K2CO3(9.40克,67.9毫摩尔,1当量)。然后将反应混合物冷却至0度,再往反应体系中缓慢地加入甲醇(96毫升),加入的过程中应该保持反应温度低于40度。所得的悬浮液在室温下搅拌30分钟,然后在真空下除去溶剂。往所得的残余物中缓慢地加入H2O(100毫升),并在0度下加入1M NaOH使得反应混合物的pH为6,水层用甲苯(4 x 100毫升)萃取。合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤,在MgSO4上干燥并在减压下蒸发,得到目标化合物,为淡白色固体(19.69克,94%的产量)。[2]
参考文献
[1] Zhang, Qingwei et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 27(21), 4885-4888; 2017
[2] Bartra Sanmarti, Marti et al PCT Int. Appl., 2011076813, 30 Jun 2011