技术背景
氮杂吲哚作为吲哚的衍生物，由于其具有广泛的生物活性，引起了相当大的关注。自然界中氮杂吲哚的种类很少，因此许多氮杂吲哚衍生物要成为潜在的药物制剂需要人工合成。迄今为止，最常用的制备氮杂吲哚的方法包括公认的Fischer, Madelung吲哚合成和resissert-type合成法，这些方法通常需要激烈的反应条件并以中等产率得到所需的产物。其他环化方法也有报道，如Pictet-Spengler反应后脱氢、lorenz-type环化和Bartoli环化。近年来，利用钯催化的杂环反应和氨基化还原消除方法，在过渡金属催化下合成了这类化合物，4-氮吲哚就是其中之一。
合成方法
从2-氯-3-硝基吡啶中获得2-甲基-3-硝基吡啶的两种途径。
路径一：先制备化合物2
在氮气保护下，将2-氯-3-硝基吡啶(2.0g, 12.5mmol)加至溶解了0.3g(12.5mmol)NaH的10ml干燥DMF溶液中并搅拌。滴加丙二酸二乙酯(2.0g, 12.5mmol)，得到棕红色混合物。反应1小时后，蒸发除去溶剂，得到棕色油状物。将油状物用50毫升水稀释，然后用几滴醋酸中和。沉淀物用二氯甲烷萃取三次，合并有机相用MgSO4干燥。溶剂被除去，剩下的浓缩物通过硅胶柱纯化，用含30%乙酸乙酯的正己烷洗脱，分离得到化合物2（1.8g）的黄色结晶性固体（收率50%）。
路径一：再制备化合物3
将化合物2溶于50ml 6N HCl加热回流8h，溶剂蒸发后留下一种棕色的油，冷却后凝固。加入饱和碳酸钠50ml，用二氯甲烷25ml提取三次。合并有机层用无水MgSO4干燥，然后去除溶剂，得到0.42g 2-甲基-3-硝基吡（化合物3）啶为棕色固体(收率为86%)。
路径二：制备化合物3
将2-氯-3-硝基吡啶(0.16 g, 1mmol)、四(三苯基膦)钯(0.12g, 0.1 mmol)、甲基硼酸(0.07g, 1.1mmol)和碳酸钾(0.4g, 3mmol)混合加至二氧六环中回流2天，然后将溶剂蒸发，然后用乙酸乙酯-己烷溶剂在硅胶柱上分离混合物。得到2-甲基-3-硝基吡啶（化合物3）(0.06g)为浅棕色固体(产率43%)。
制备化合物4
在氮气保护下，将2-甲基-3-硝基吡啶(0.5g, 3.6mmol)溶解10 ml干燥的DMF中，搅拌。往里滴加DMF-DMA (0.86g, 7.2 mmol)。反应加热至90℃。加热反应15min后，开始出现深红色，反应4h。4h后，蒸发除去溶剂。所得红色油状物(0.65g)不需要进一步净化。
制备化合物5
将粗品化合物4(0.65g, 3.4mmol)溶于10ml含8.8%甲酸的甲醇溶液中。将混合物滴入含有0.2g 5% Pd/C的10ml8.8%甲酸的甲醇溶液的烧瓶中，在氮气下搅拌。反应持续4h，直至红色完全消失。过滤去除钯催化剂，然后浓缩滤液。静置过夜后，产物4-氮杂吲哚析出晶体(0.12g)。结晶产物经过过滤，用己烷洗涤。然后将滤液蒸发至干燥，剩余的固体用乙酸乙酯和己烷再结晶，合并后得到0.31g 4-氮杂吲哚（化合物5）(总收率78%)。
参考文献
［1］Michael T.Cash,Peter R.Schreiner and Robert S.Phillips, Org. Biomol. Chem., 2005,3,3701–3706.
［2］Sun, L., & Wang, J. (2007). Facile Synthesis of 2‐Substituted 4‐Azaindoles. Synthetic Communications, 37(13), 2187–2193.