介绍
帕罗韦德是目前最有效的口服型新冠治疗药物。N-叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯是合成帕罗韦德的重要组分PF‑07321332的重要起始原料。它的外观是无色至淡黄色液体。
图一 N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯
合成
现有技术中存在合成工序繁多,操作复杂,中间体生产气味大污染严重等问题,如使用氯化亚砜等,耗费了大量精力处理三废。
针对以上问题,王玉琴等人[1]提出两步法制备N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯,首先是由L‑谷氨酸酯化反应生成L‑谷氨酸二甲酯,再由L‑谷氨酸二甲酯接枝叔丁氧羰基生成目标化合物N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯。
步:L‑谷氨酸二甲酯盐酸盐的制备,具体步骤为,向干燥的1L四口反应瓶中加入甲醇790.0g,搅拌下加入L‑谷氨酸100g。搅拌下通入干燥的氯化氢气体37g,通气过程体系放热,保持反应体系温度在0~10℃通入氯化氢气体。通气结束后,慢慢升温至50~60℃回流反应3~5h。反应结束后,减压浓缩除去甲醇,并用100g甲醇带蒸两次,得到白色固体L‑谷氨酸二甲酯盐酸盐144g,纯度98.5%,收率98.6%,不经过处理直接用于下一步反应。
第二步:N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯的制备,具体步骤为,向1L四口反应瓶中加入步制得L‑谷氨酸二甲酯盐酸盐144g,加入乙酸乙酯300mL。搅拌下滴加预先配制的碳酸钠水溶液(碳酸钠46.8g,水400g),在滴加过程中反应体系升温,有气体产生。滴加完毕后控制温度滴15~25℃加二碳酸二叔丁酯178g,滴加完毕后保温反应2h,反应结束后,停止搅拌,静置分层。分出上层有机层,减压浓缩除去溶剂,得到淡黄色液体。向液体粗品中加正己烷480g,有大量白色固体析出。0~5℃保温析晶2h,过滤,抽干,得到白色固体142.2g,纯度为99.6%,摩尔收率为76.0%。
该方法提供的N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯的合成方法具有起始原料价廉、易得,工艺安全、可控、易操作的特点。步反应完,浓缩干,后处理简单,即可投入下一步反应,整个制备过程不需要对中间体进行纯化,反应时间缩短,操作效率提高,具有工艺简单,三废处理压力小,操作方便,产品纯度及收率较高等优点,尤其适于工业化生产。
参考文献
[1]王玉琴,刘文庆,詹玉进等. 一种N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的合成工艺[P]. 江苏省:CN115947670A,2023-04-11.