概述
N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯是目前常见的医药合成中间体,其分子式与分子量分别为C12H21NO6,275.3,常温常压下表现为无色至淡黄色液体。至于物理性质,N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的相对密度比水大,约为1.117g/cm3,可溶于氯仿、二甲亚砜等有机溶剂。另外,其沸点约为370.9℃ at 760 mmHg,折射率为1.452。
合成工艺
以L-谷氨酸为原料,与甲醇酯化得到酯化物,酯化物再与Boc酸酐缩合即可得到目标产物N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯。该合成工艺具有起始原料价廉,易得,生产收率高,工艺安全,可控,易操作的特点[1]。
衍生物制备
制药领域提供了一种N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法,步骤包括:在六甲基二硅氮烷中一次滴加正丁基锂、N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯,进行第一反应后与原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或N,N‑二甲基甲酰胺进行甲酰化反应得到第一中间体;所述第一中间体在有机溶剂和叔丁醇钾存在条件下与对甲基苯磺酰甲基异腈进行范勒森反应得到(2S,4R)‑2‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑4‑(氰基甲基)戊二酸二甲酯。上述制备过程不使用卤素取代的乙腈,为N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯衍生物的制备提供了新的合成路线[2]。
应用
N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的应用主要集中于医药领域,例如制备内酰胺环类医药中间体。先在双三甲基硅基胺基锂碱性条件下,N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯与溴乙腈反应得到(2S,4R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(氰基甲基)戊二酸二甲酯;然后在硼氢化钠和氯化钴的作用下,氰基被还原为氨基,并发生分子内的氨解反应,生成(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯;再与对甲苯磺酸反应,脱去叔丁氧基羰基,得到(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙酸甲酯-4-甲基苯磺酸盐。相关制备过程原料易得,依次经过缩合,还原合环,脱保护成盐反应,工序短,总收率高,产物纯度高[3]。
另外,N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯还可用于制备帕罗韦德中间体(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯。所述方法包括以下步骤:(a)具有保护基的溴乙胺与N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯反应,制得中间体1;(b)对步骤a制得的中间体1脱保护基,制得中间体2;(c)对步骤b制得的中间体2加碱关环。采用Cbz或Fmoc保护的溴乙胺进行步骤a反应时,对目标产物的选择性较高,无需对中间体1粗品进行纯化,可直接进行步骤b反应。该药物中间体的制备过程简化了操作,无需要求较低的温度,且步骤b合成的中间体2时,脱苄氧羰基(Cbz)只需用催化量的Pd/C,在一个大气压的氢气下进行,且催化剂可回收套用。脱Fmoc只需用哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液,反应条件较为温和[4]。
参考文献
[1]王玉琴,刘文庆,詹玉进,等.一种N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯的合成工艺:CN202211574457.4[P].CN115947670A.
[2]张浩,郝振,宋康,等.一种N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法:202310390868[P].
[3]程锦涛,唐宏渊,王胜.一种内酰胺环类医药中间体的制备方法:CN202210824797.1[P].CN202210824797.1.
[4]冯亚兵,吴正华,陆樊委,等.一种制备帕罗韦德中间体的方法:CN202210336154.2[P].CN202210336154.2.