介绍
4-氟异喹啉-5-磺酰氯是瑞舒地尔合成过程中的关键中间体,化学式为C9H5ClFNO2S。它属于磺酰氯类化合物,通常用作合成其他化合物的中间体。由于其含有磺酰氯基团,它具有反应性,可以与多种化合物发生反应,比如水解、醇解或胺解等,形成相应的磺酸或磺胺化合物。
图一 4-氟异喹啉-5-磺酰氯
合成
以往合成的缺点
第一种合成路线如图二所示,其具体步骤如下所述:以4‑溴异喹啉5为原料,在‑78℃条件下,丁基锂拔溴,再与氟代的双对甲基苯磺酰胺5a反应生成4‑氟异喹啉6,接着三氧化硫在高温条件下对4‑氟异喹啉6进行磺化得到中间体,氯化亚砜将新生成的磺酸转变为磺酰氯,反应液用100‑200倍体积量的二氯甲烷处理,最终得到关键中间体。该合成路线存在以下几点问题:(1)4‑溴异喹啉5市场价格高,导致生产成本较高;(2)反应中用到易燃易爆试剂丁基锂,并且需要超低温反应,能耗高,条件苛刻;(3)磺化反应用到的三氧化硫具有强酸性,强腐蚀性,对设备要求高,生产安全风险极大。
新合成方法
吉都明[1]提供一种4‑氟异喹啉‑5‑磺酰氯的合成方法,从而克服上述现有技术中的不足。以市场充分供应、价格低廉的异喹啉‑5‑磺酸为起始物,经过磺酸基保护生成中间体M1,接着对异喹啉环上的氮进行氧化得到中间体M2,进一步异构化生成中间体M3。异喹啉环4‑位氟代转化为中间体M4,对中间体M4中的羟基进行卤代,生成中间体M5。对中间体M5进行催化氢化脱除卤原子,得到中间体M6。对中间体M6的磺酸基去保护,酰氯化,最终得到产品。具体七步步骤如下:
(1)将异喹啉‑5‑磺酸140g(0.67mol,1.00eq)、二氯亚砜720ml和二甲基甲酰胺7.35g(0.10mol,0.15eq)加入到1L的三口瓶中,温度升至80℃,回流3h。保温反应结束后,减压浓缩,将二氯亚砜浓缩蒸出。加1.0L冰水,1.50L的二氯甲烷,搅拌下滴入饱和碳酸氢钠,调节PH至6。静置分层,收集二氯甲烷有机相,有机相用500ml饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,收集滤液并转入反应瓶,加四氢吡咯95.2g(1.34mol,2.00eq),室温反应2h后,TLC显示反应完全。反应液用500ml 10%的稀盐酸洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,浓缩得到YJ006‑F3 140g,收率为80%。
(2)将YJ006‑F3 140g(0.534mol,1.00eq)和二氯甲烷1200ml置于冰浴中,缓慢分批加入间氯过氧苯甲酸184g(1.07mol,2.00eq),反应1.0h后取样。通过TLC监测反应,TLC显示反应完全后,直接过滤,收集滤液,滤液用500ml饱和氯化钠洗涤,收集滤液并转入反应瓶,上述反应瓶中,加入四丁基溴化铵81g(0.252mol,0.47eq),醋酸钠330g(4.02mol,7.52eq)以及水1.0L,搅拌溶清后,控温30℃以下,缓慢滴入苯甲酰氯354g(2.52mol,4.72eq),滴加完毕后继续反应3h。TLC显示反应完全,静置分层,收集二氯甲烷有机相,有机相用500ml饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到产品YJ001‑F5 121.8g,两步收率为82%。
(3)反应瓶中加入YJ006‑F5 65.15g(0.234mol,1.00eq)、乙腈250ml,甲醇250ml以及Selectfluor 208g(0.585mol,2.50eq),缓慢升温至50℃,继续反应3h。TLC显示反应完全,直接过滤,滤液浓缩至无液体流出,得YJ006‑F6粗品,未进一步纯化,直接进行下步反应。
(4)将上步YJ006‑F6粗品和三氯氧磷200ml加入至反应瓶中,升温至90℃,回流反应3h。TLC显示反应完全,反应液直接减压浓缩掉三氯氧磷,浓缩完毕后,加入二氯甲烷500ml,冰水200ml,搅拌10min后,静置分层,分出二氯甲烷相有机相,有机相用500ml饱和氯化钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到产品YJ001‑F7浓缩得YJ006‑F7 56g,两步收率为76%。
(5)将YJ006‑F7 39.9g(0.127mol,1.00eq)、甲醇200ml、三乙胺25.70g(0.254mol,2.00eq)和10%钯碳3.99g在室温常压氢化反应24h后,TLC显示反应完全,直接过滤出去钯碳,滤液浓缩得到YJ006‑F8 32g,直接进行下步反应。
(6)在反应瓶中加入YJ006‑F8 32g、质量分数为98%的浓硫酸200ml,升温至120℃,反应18h。TLC显示反应完全,将反应液降至0‑5℃,大量固体析出,直接过滤得到湿品,50℃烘干得黄白色固体YJ001‑F9 21g,两步收率为73%。
(7)将YJ006‑F9 21g(92.43mmol,1.00eq)、二氯亚砜105ml和二甲基甲酰胺2.02g(27.73mmol,0.30eq)加入到500ml的三口瓶中,温度升至80℃,回流3h,减压浓缩,将二氯亚砜浓缩蒸出。往反应瓶加100ml冰水,200mL的二氯甲烷,搅拌分层,收集有机相。有机相依次用100ml饱和碳酸氢钠、100ml饱和氯化钠洗涤。有机相无水硫酸钠干燥,过滤,收集滤液,转入反应瓶中。控制反应瓶内温度40℃以下,滴加35ml 4M HCl/EtOAc溶液,滴加结束后,搅拌3h,大量固体析出,抽滤,30ml二氯甲烷洗涤,抽干,收集滤饼,置于35‑40℃真空干燥,得到淡黄白色固体4-氟异喹啉-5-磺酰氯 16g,收率为61%[1]。
图二 4-氟异喹啉-5-磺酰氯的合成
参考文献
[1]吉都明,杨国胜. 4-氟异喹啉-5-磺酰氯或其药学上可接受的盐的合成方法[P]. 安徽省:CN202111054301.9,2022-03-01.