【背景及概述】[1][2]
焦虑是多种精神病的常见症状，发作时，患者多自觉恐惧、紧张、忧虑、心悸、出冷汗、震颤及睡眠障碍等，若长期得不到治疗，将会有40%-50%的患者可能演变成抑郁症。焦虑影响全世界超过4.9亿人，并且在预测期间还会不断增加。焦虑性疾病包括恐怖症、强迫观念与行为、恐慌症、创伤后应激症和泛化性焦虑等。目前这类疾病的治疗多采用苯二氮䓬类和许多抗抑郁药。苯二氮卓类药物是上世纪50年代合成,当前应用的此类药物约有20余种。此类药物具有可靠的疗效和安全性，已成为最常用的药物之一，每年发达国家中约10%-15%的人服用此类药物。常用的苯二氮卓类分为短效、长效、中效三类，短效作用快，短期使用，一天可多次使用，缺点是作用时间短，比长效药物容易形成耐药和依赖；长效药物作用时间长，会出现次日镇静、思睡、乏力等不良反应；中效介于之间。
托非索泮，化学名称：(RS)-7,8-二甲氧基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-5-乙基-4-甲 基-5氢-2,3-苯并二氮杂卓，是 2,3 苯二氮类药物,结构与1,4 苯二氮类药物(如安定)类似，是日本持田公司开发研制的一种抗焦虑药，于1974年在匈牙利首次上市，1985 年在日本以 Grandaxin商品名上市销售。目前，除美国、加拿大等部分国家外，托非索泮已在20多个国家获得批准上市。左托非索泮是外消旋化合物 R，S-托非索泮的S-对映异构体，泮耐受性好，可用于多种与压力或者自律神经失调疾病的治疗。托非索泮具有选择性的抗焦虑作用，但不具有一般苯二氮类药物的镇静、抗惊厥和肌肉松弛的特性。与传统的苯二氮卓类相比，嗜睡的副作用少见也不明显。在更年期综合症的治疗上，托非索泮的疗效明显优于γ 谷维素，并且有优于地西泮的倾向。对头部、颈部损伤以及颈椎棘患者的心动过速、头痛、头重、倦怠 等症状的作用也优于γ 谷维素。托非索泮主要用于头痛、头重、倦怠感、心动过速，自律神经失调引起的出汗等症状，头部、颈部损伤，更年期障碍，卵巢缺失等的治疗，并且托非索泮片因其具有经济、稳定和安全性好等优点而被广泛应用于临床。
【性状】[3]
淡黄白色结晶粉末。 溶于乙酸，微溶于丙酮、乙醇（95），难溶于乙醚。 乙醇（95）溶液（1→100）不显示旋光力。
【药理作用】[3]
本品是一种抑制中枢神经系统的苯二氮卓类衍生物，作用时间短。显示类似于安西泮的抗焦虑活性，但肌肉放松行为和睡眠增强作用非常弱。可治疗更年期障碍和自主神经丢失伴随症状的自主神经症状（心悸，出汗，头痛，体重，不适感觉等）。
【合成路线】 [4][5]
路线1：采用 3，4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，经酯化后与格式试剂反应脱水成相应烯烃。再经还原、氧化、傅克反应得到 3-[2-( 3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4，5-二甲氧基苯基]-戊-2-酮，然后再与水合肼反应得到目标产品。
(2) 作为起始原料，在乙酸溶液中浓硫酸催化下与三氧化铬作用，通过聚合、氧化得到3-[2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基) -4，5-二甲氧基苯基]-戊-2-酮(3) ，在此本研究增加了异丙醚结晶环节以确保中间体纯度，最后再与水合肼反应得到托非索泮( 1)，具体反应路线如下：
【适应症】[3]
主要用于头痛、头重、倦怠感、心动过速，自律神经失调引起的出汗等症状，头部、颈部损伤，更年期障碍，卵巢缺失等的治疗。
【规格】[3]
片剂：50mg；颗粒：10%
【用法用量】[3]
成人每天服用1片，每天口服3次。应根据年龄和症状增加或减少。
【不良反应】[3]
1. 易产生药物依赖。
2. 神经系统：呼吸困难、头晕、摇摆、头痛、失眠、焦虑、躁狂症、抑郁症状、震颤、麻木等。
3. 消化道：恶心、呕吐、口干、食欲不振、便秘、腹痛、腹泻等。
4. 超敏反应注：皮疹、瘙痒、发热、面部水肿等。
5. 肝脏：AST（GOT）、ALT（GPT）上升等。
6. 其他不适：虚弱、心悸、血压升高、潮热、泌乳分泌物、月经异常等。
【药物相互作用】[3]
禁止与甲磺酸洛美他派联合使用，本品可抑制CYP3A代谢，从而抑制甲磺酸洛美他派的代谢，导致其血浓度上升。
【注意事项】[3]
锚点本品可导致嗜睡，注意力不集中等，所以从事汽车驾驶等危险工作时谨慎服用。
【禁忌】[3]
1. 急性窄角型青光眼患者（本品有一定的抗胆碱能作用）；
2. 重症肌无力患者（本品具有肌肉松弛作用）；
3. 脑部器质性疾病患者；
4. 中度或重度呼吸衰竭患者（可能导致呼吸功能下降）
【孕妇及哺乳期妇女用药】[3]
锚点1. 孕妇或可能怀孕的女性服用时应判断治疗效益是否超过风险。（苯并二氮系列药物导致新生儿出现护理困难，呕吐，活动减少，肌张力降低，嗜睡，嗜睡，呼吸抑制/呼吸暂停，紫绀）；
2. 哺乳期妇女不要服用，如不可避免，避免母乳喂养。
【儿童用药】[3]
锚点儿童安全尚未建立。
【老年患者用药】[3]
老年患者生理功能下降，需减量应用。
【主要参考资料】
[1] 普兴富.苯二氮卓类药物临床合理应用. 玉溪市第四届精神科学术年会暨心身疾病综合治疗研讨会. 2010-08-13
[2] 一种以托非索泮为活性成分的口服片剂及其应用.CN103301082A,
申请日2013-06-14.
[3]https://db.yaozh.com/Search?typeid=8446&content=%E6%89%98%E9%9D%9E%E7%B4%A2%E6%B3%AE+
[4] 刘宝, 巫凯, 孙瑞琴, 等. 托非索泮的合成工艺[J]. 中国药科大学学报, 2014, 45(6): 671-673.
[5] Harris HW，Kucharik RF． Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2，3-benzodiazepines:US6638928[P]．2002-12-03 [2003-10-28].