Ингибитор протеинтирозинкиназы PTK представляет собой группу ферментов, которые катализируют перенос фосфатной группы в АТФ на многие важные остатки тирозина в белке, что приводит к фосфорилированию остатков, тем самым активируя различные субстраты ферментов, влияя на рост, пролиферация и дифференцировка клеток посредством ряда реакций. К настоящему времени доказано, что многие ингибиторы РТК обладают противораковой активностью, а некоторые могут индуцировать дифференцировку лейкозных клеток; комбинация ингибиторов PTK с другими противоопухолевыми препаратами при лечении рака также дала некоторые обнадеживающие результаты.
(1) Рецепторная тирозинкиназа (RTK) представляет собой большой и важный класс семейства рецепторов клеточной поверхности. . Все РТК состоят из трех частей:
(1) содержащей внеклеточный домен сайта связывания лиганда,
(2) одиночной трансмембранной гидрофобной α спиральная область,
(3) внутриклеточный домен, содержащий активность тирозинкиназы. Было обнаружено более 50 различных RTK, которые можно разделить на шесть подсемейств в зависимости от структуры (рис. 32-15). Его внеклеточный лиганд представляет собой растворимый или связанный с мембраной полипептид или белковые гормоны, в том числе инсулин и различные факторы роста, в основном включая эпидермальный фактор роста (EGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), инсулин , инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), фактор роста гепатоцитов (HGF), фактор роста нервов (NGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и т. д.
(2) активация рецепторной тирозинкиназы — очень сложный процесс. Сначала необходимо провести лиганд-опосредованную димеризацию, приводящую к образованию гомологичного или гетерогонного димера путем димеризации, благодаря чему достигается фосфорилирование тирозина внутриклеточной области рецептора друг друга внутри димера, а именно достижение аутоиммунного ответа. -фосфорилирование рецептора. В настоящее время установлено, что лиганд-опосредованная димеризация рецептора (олигомеризация) является универсальным механизмом активации одиночных трансмембранных ферментов, сопряженных с рецептором. Для разных типов лигандов конкретный механизм может немного различаться: некоторые лиганды сами представляют собой димеры (например, PDGF и т. д.), которые содержат поверхность двух связывающих рецепторов, что позволяет сшивать два рецептора вместе; некоторые лиганды относятся к мономерному типу (например, hGH), но их поверхности имеют два разных участка, которые могут контактировать с двумя молекулами рецептора с образованием комплекса лиганд-рецептор в соотношении 1:2. Кроме того, фактор роста фибробластов сам по себе является мономером и не может индуцировать димеризацию рецептора, что требует образования поливалентного комплекса с протеогликаном сульфата гепарина, тем самым объединяя два или более рецепторов.
(3) Мезилат иматиниба относится к новому типу ингибиторов тирозинкиназы, принадлежащих к производным 2-фениламинопиримидина. Около 95% пациентов с хроническим миелогенным лейкозом (ХМЛ) имели положительную хромосому Ph1, а именно протоонкоген ABL в хромосоме 9 подвергается эктопии в часть хромосомы 22, называемую областью кластера точки разрыва (BCR), которая является онкогеном; два вида генов рекомбинируют вместе, образуя слитый белок p-210, по сравнению с нормальным белком C-ABL p-150, p-210 обладает высокой тирозинкиназной активностью, способной стимулировать пролиферацию лейкоцитов, что приводит к к лейкемии. Препарат может сильно ингибировать активность тирозинкиназы ABL как in vivo, так и in vitro, специфически ингибируя экспрессию ABL, а также пролиферацию клеток BCR-ABL, таким образом, его можно использовать для лечения CML. Кроме того, препарат способен ингибировать тирозинкиназу рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), а также может ингибировать опосредованные PDGF и SCF биохимические реакции, но не влияет на сигнальную трансдукцию. других стимулирующих факторов, таких как эпидермальный фактор роста.
(4) Пути рецептора тирозинкиназы: путь рецептора тирозинкиназы является одной из наиболее важных сетей во внутриклеточных сигнальных путях. Сигналы большинства факторов роста осуществляют регуляторную функцию через этот сигнальный путь. Рецепторы фактора роста сами по себе обладают тирозинкиназной активностью или, альтернативно, играют роль посредством связывания с внутримембранными тирозинпротеинкиназами. Протеинкиназы тирозинкиназы состоят из четырех основных компонентов: часть, расположенная вне клетки, представляет собой сайт узнавания и связывания лиганда, за ней следует часть трансмембранной структуры, а внутриклеточная часть представляет собой каталитическую область тирозинпротеинкиназы; регулирующая часть расположена на карбоксильном конце пептидного хвоста. Когда агонист связывается с сайтом узнавания внеклеточной мембраны, внутримембранная тирозинпротеинкиназа активируется, подвергается аутофосфорилированию и затем меняет действие эффектора. Разного рода структурные изменения, часть из которых представляет собой мутации в очень небольшом числе аминокислотных остатков ключевого участка, могут привести к возникновению утратившего контроль онкогена класса тирозинкиназ.
(5) Рецепторная тирозиновая протеинкиназа: тирозиновая протеинкиназа (TPK) осуществляет свою функцию, делая остатки тирозина белка-субстрата фосфорилированным. Он включает тип рецептора и тип нерецептора.
Этот класс рецепторов обладает активностью протеинтирозинкиназы, а их лиганды в основном представляют собой многоклеточный фактор роста, такой как фактор роста тромбоцитов (PDGF), рост эндотелия сосудов. фактор (EGF) и фактор роста фибробластов (FGF) и так далее. После связывания лиганда с рецептором через себя и фосфорилирования остатков тирозина белка-субстрата и запуска ферментативных каскадов лиганд-рецептор может регулировать рост, дифференцировку и метаболизм клеток.
Такие молекулы рецептора могут быть разделены на три структурные области, а именно, внеклеточный лиганд-связывающий домен, внутриклеточную активную область тирозинкиназы, а также трансмембранные области, соединяющие два вышеуказанных структурных домена. Такой рецептор не только обладает тирозиновой протеинкиназной активностью, но также содержит сайт фосфорилирования самого остатка тирозина, что означает, что он сам может подвергаться фосфорилированию тирозина. Когда лиганд связывается с рецептором, рецептор может подвергаться димеризации, активируя тирозинкиназную активность рецептора, а также подвергая их тирозиновые остатки фосфорилированию. Более того, аутофосфорилирование тирозина может вызвать его конформационное изменение и сделать его сайтом узнавания субстратов тирозинкиназы, которые будут распознаваться нижестоящими сигнальными молекулами, тем самым способствуя передаче и усилению сигнала посредством каскадных реакций фосфорилирования.
(6) Рецептор протеинтирозинкиназ: этот класс рецепторов сам по себе не обладает тирозинкиназной активностью, но его цитоплазматическая область содержит сайт активности тирозинкиназы, когда рецептор связывается с лигандом, будучи способным связываться и активировать протеин-тирозинкиназы JAK, тем самым инициируя передачу внутриклеточного сигнала.